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Aggrenox 25 mg + 200 mg cápsulas de libertação prolongada

2 – COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO AGGRENOX

Uma cápsula de libertação prolongada contém como substâncias activas:
– 2,6-bis (dietanolamina)-4,8-dipiperidino-pirimido(5,4-d)-pirimidina (= dipiridamol):
200 mg
– ácido acetilsalicílico: 25 mg Excipiente(s):
Lactose mono-hidratada: 53 mg Sacarose: 11,32 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3 – FORMA FARMACÊUTICA DO AGGRENOX

Cápsula de libertação prolongada

4 – INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO AGGRENOX

4.1 – Indicações terapêuticas

Aggrenox está indicado para reduzir o risco de ocorrência de acidente vascular cerebral em doentes com antecedentes de acidente isquémico transitório ou que sofreram um acidente vascular cerebral isquémico por trombose.

4.2 – Posologia e modo de administração

A posologia recomendada é de uma cápsula duas vezes por dia, habitualmente uma de manhã e uma à noite, com ou sem alimentos.

As cápsulas devem ser deglutidas inteiras sem mastigar, juntamente com um copo de
água.

Não se recomenda o uso de Aggrenox nas crianças.
Posologia alternativa em caso de cefaleias intoleráveis:
Se ocorrerem cefaleias intoleráveis no início do tratamento, a posologia deve ser alterada para uma cápsula ao deitar e uma dose baixa de ácido acetilsalicílico de manhã. Como não existem dados sobre os resultados com esta posologia, e uma vez que as dores de cabeça se tornam menos incomodativas à medida que o tratamento continua, os doentes devem retomar a posologia habitual logo que possível, normalmente dentro de uma semana.

4.3 – Contra-indicações

Aggrenox é contra-indicado nas seguintes situações:
– Hipersensibilidade às substâncias activas, a qualquer um dos excipientes ou a salicilatos;
– Úlceras gástricas ou duodenais activas ou doenças hemorrágicas;
– História de hemorragia gastrointestinal ou perfuração, relacionada com terapêutica anterior com anti-inflamatórios não esteroides (AINE);
– Doses superiores a 100 mg/dia estão contra-indicadas durante o terceiro trimestre de gravidez;
– Doenças hereditárias raras em que possa existir incompatibilidade com qualquer excipiente do medicamento (ver secção 4.4).

4.4 – Advertências e precauções especiais de utilização

Devido ao risco de hemorragia, e tal como acontece com outros fármacos antiplaquetários, Aggrenox deve ser usado com precaução em doentes com risco aumentado de hemorragia. Os doentes devem ser cuidadosamente seguidos, no sentido de detectar quaisquer sinais de hemorragia, incluindo hemorragia oculta.

Deve ser aconselhada precaução em doentes a receber medicação concomitante que possa aumentar o risco de hemorragia, tais como agentes antiplaquetários (ex.: clopidogrel, ticlopidina, ácido acetilsalicílico) ou inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRSs).

Cefaleias e enxaquecas, que podem ocorrer especialmente no início do tratamento com Aggrenox, não devem ser tratadas com doses analgésicas de ácido acetilsalicílico.

Entre outras propriedades, o dipiridamol actua como vasodilatador. Deverá ser usado com precaução em doentes com doença coronária grave, incluindo angina instável e enfarte de miocárdio recente, na estenose aórtica subvalvular ou na instabilidade hemodinâmica (p.ex. insuficiência cardíaca descompensada).
A práctica clínica sugere que os doentes sujeitos a terapêutica com dipiridamol oral, que necessitem de realizar um teste de sobrecarga farmacológica com dipiridamol intravenoso, devem descontinuar os medicamentos que contenham dipiridamol oral 24 horas antes do teste de sobrecarga. Caso contrário, poderá haver interferência na sensibilidade do teste.
Em doentes com miastenia grave poderá ser necessário proceder a reajustamentos da terapêutica após efectuar alterações da posologia de dipiridamol (ver secção 4.5).

Foram notificados um reduzido número de casos nos quais o dipiridamol não conjugado mostrou sofrer uma integração variável em cálculos biliares (até 70% por peso do cálculo em seco). Todos estes doentes eram idosos, com sinais de colangite ascendente e antecedentes de terapêutica com dipiridamol por via oral durante vários anos. Não existe qualquer dado que indique que o dipiridamol tenha sido o factor de iniciação do desenvolvimento de cálculos biliares nestes doentes. É possível que a deglucuronidação bacteriana do dipiridamol conjugado na bílis possa constituir o mecanismo responsável pela presença de dipiridamol nos cálculos biliares.

Devido ao componente ácido acetilsalicílico, Aggrenox deverá ser usado com precaução em doentes com asma, rinite alérgica, polipos nasais, queixas gástricas ou duodenais crónicas ou recorrentes, insuficiência renal ou hepática ou défice em glucose-6-fosfato desidrogenase.

A dosagem de ácido acetilsalicílico presente em Aggrenox não foi estudada na prevenção secundária do enfarte do miocárdio.

Há uma possível associação entre o uso de ácido acetilsalicílico em crianças e o síndrome de Reye. Consequentemente, Aggrenox não deve ser administrado a crianças e adolescentes com doenças febris ou com infecções virais, com ou sem febre, devido ao risco de síndrome de Reye. O síndrome de Reye é uma doença muito rara, que afecta o cérebro e o fígado, e que pode ser fatal.

Recomenda-se ainda precaução em doentes com hipersensibilidade a agentes anti-inflamatórios não esteróides (AINE).

A administração concomitante de Aggrenox com AINE, incluindo inibidores selectivos da cicloxigenase-2, deve ser evitada.

Têm sido notificados casos de hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal potencialmente fatais, em várias fases do tratamento, associados ou não a sintomas de alerta ou história de eventos gastrointestinais graves.

O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração é maior, com doses mais elevadas, em doentes com história de úlcera péptica, especialmente se associada a hemorragia ou perfuração (ver secção 4.3.) e em doentes idosos. Nestas situações os doentes devem ser instruídos no sentido de informar o seu médico assistente sobre a ocorrência de sintomas abdominais e de hemorragia digestiva, sobretudo nas fases iniciais do tratamento. Nestes doentes o tratamento deve ser iniciado com a menor dose eficaz. A co-administração de agentes protectores (ex.: misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deverá ser considerada, assim como em doentes que necessitem de tomar
simultaneamente outros medicamentos susceptíveis de aumentar o risco de úlcera ou hemorragia, tais como corticoesteróides, anticoagulantes (ex.: varfarina), antiagregantes plaquetários (ex.: clopidogrel, ticlopidina) ou inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS) (ver secção 4.5.).

Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração em doentes a tomar Aggrenox o tratamento deve ser interrompido.

Os idosos apresentam uma maior frequência de reacções adversas, especialmente de hemorragias gastrointestinais e de perfurações que podem ser fatais.

Os AINE devem ser administrados com precaução em doentes com história de doença inflamatória do intestino (colite ulcerosa, doença de Crohn), na medida em que estas situações podem ser exacerbadas (ver secção 4.8.).

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar a sintomatologia.

Este medicamento contém 106 mg de lactose mono-hidratada e 22,64 mg de sacarose por dose diária máxima recomendada. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose (ex. galactosémia) ou à frutose, deficiência de lactase, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase, não devem tomar este medicamento.

4.5 – Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Quando se utiliza dipiridamol em combinação com ácido acetilsalicílico ou com varfarina, deverão observar-se as recomendações relativas a precauções, advertências e tolerância referentes a estas preparações.
O ácido acetilsalicílico demonstrou potenciar o efeito de anticoagulantes (ex.: varfarina e derivados da cumarina e heparina), antiagregantes plaquetários (ex.: clopidogrel e ticlopidina), ácido valproico e fenitoína, podendo aumentar o risco de ocorrência de efeitos secundários. Os inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS) podem aumentar o risco de hemorragias. Os efeitos secundários do foro gastrointestinal aumentam quando o ácido acetilsalicílico é administrado concomitantemente com AINE, corticosteróides ou com o uso crónico de álcool. A adição de dipiridamol ao ácido acetilsalicílico não aumenta a incidência de hemorragias.

O dipiridamol aumenta os níveis plasmáticos e potencia os efeitos cardiovasculares da adenosina, devendo, portanto, considerar-se a hipótese de ajustar a posologia da adenosina.

A administração concomitante de dipiridamol com varfarina não provoca um aumento da frequência ou gravidade das hemorragias em relação à administração da varfarina em monoterapia.
O dipiridamol pode potenciar o efeito hipotensivo dos fármacos antihipertensores e anular o efeito anticolinesterase dos inibidores da colinesterase, agravando potencialmente a miastenia grave.

A administração de ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia) pode diminuir a eficácia dos diuréticos assim como de outros medicamentos antihipertensores. Em alguns doentes com função renal diminuída (ex.: doentes desidratados ou idosos com comprometimento da função renal) a co-administração de um IECA ou ARAII e agentes inibidores da cicloxigenase pode ter como consequência a progressão da deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, que é normalmente reversível. A ocorrência destas interacções deverá ser tida em consideração em doentes a tomar ácido acetilsalicílico em associação com IECA ou ARAII. Consequentemente, esta associação medicamentosa deverá ser administrada com precaução, sobretudo em doentes idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deverá ser analisada a necessidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante, e periodicamente desde então.

O efeito de fármacos hipoglicemiantes e a toxicidade do metotrexato podem ser potenciados pela administração concomitante do ácido acetilsalicílico.

O ácido acetilsalicílico pode reduzir o efeito natriurético da espironolactona e inibir o efeito de agentes uricosúricos (por ex. probenecide, sulfimpirazona).

Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito antiagregante plaquetário do ácido acetilsalicílico (AAS) de baixa dosagem quando estes medicamentos são administrados concomitantemente. No entanto, devido às limitações destes dados e às incertezas inerentes à extrapolação dos dados ex vivo para situações clínicas não é possível concluir de forma definitiva sobre as consequências da administração regular de ibuprofeno no efeito do AAS. Não é provável que se verifiquem efeitos clinicamente relevantes na acção cardioprotectora do AAS decorrentes da administração ocasional de ibuprofeno (ver secção 5.1.).

4.6 – Gravidez e aleitamento

Gravidez

Administração de doses baixas (até 100 mg/dia):
Os dados dos ensaios clínicos sugerem que a administração de doses até 100 mg/dia em indicações obstétricas restritas (por exemplo, no caso dos abortamentos de repetição de etiologia supostamente imunológica e do hidrâmnios), que requerem monitorização especializada, é aparentemente segura.

Administração de doses entre 100 e 500 mg/dia:
A experiência clínica relativa ao uso de doses entre 100 mg/dia e 500 mg/dia é insuficiente. Consequentemente, as recomendações que em seguida se enunciam relativas à administração de doses superiores a 500 mg/dia, aplicar-se-ão também a este intervalo posológico.

Administração de doses de 500 mg/dia ou superiores:
A inibição da síntese das prostaglandinas pode afectar negativamente a gravidez e/ou o desenvolvimento embrio-fetal. Os dados dos estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de aborto espontâneo, de malformações cardíacas e de gastroschisis na sequência da utilização de um inibidor da síntese das prostaglandinas no início da gravidez. O risco absoluto de malformações cardiovasculares aumentou de valores inferiores a 1% para aproximadamente 1,5%. Presume-se que o risco aumenta com a dose e duração do tratamento.

Nos animais, demonstrou-se que a administração de inibidores da síntese de prostaglandinas tem como consequência o aumento de abortamentos peri e pos-implantatórios e da mortalidade embrio-fetal. Adicionalmente, registou-se maior incidência de várias malformações, incluindo malformações cardiovasculares em animais expostos a inibidores da síntese das prostaglandinas durante o período organogenético.

Durante o 1° e 2° trimestres de gravidez, o ácido acetilsalicílico não deverá ser administrado a não ser que seja estritamente necessário. Se o ácido acetilsalicílico for usado por mulheres que estejam a tentar engravidar, ou durante o 1° e 2° trimestres de gravidez, a dose administrada deverá ser a menor e durante o mais curto espaço de tempo possível.

Durante o 3° trimestre de gravidez, todos os inibidores da síntese de prostaglandinas podem expor o feto a:
– toxicidade cardiopulmonar (com fecho prematuro do ductus arteriosus (canal de Botal) e hipertensão pulmonar);
– disfunção renal, que pode progredir para a insuficiência renal com oligohidrâmnios.

Na fase final da gravidez a mãe e o recém-nascido podem estar expostos a:
– possível prolongamento do tempo de hemorragia, um efeito antiagregante que pode verificar-se mesmo com doses muito baixas;
– inibição das contracções uterinas com consequente atraso ou prolongamento do trabalho de parto.

Assim, a administração de doses iguais ou superiores a 100mg/dia de ácido acetilsalicílico está contra-indicada durante o terceiro trimestre de gravidez.

Aleitamento

O dipiridamol e os salicilatos são excretados no leite materno.
Aggrenox só deve ser administrado no aleitamento nos casos em que for considerado essencial pelo médico em termos de relação risco-benefício.

4.7 – Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não está descrito qualquer efeito deste medicamento sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas.

4.8 – Efeitos indesejáveis

O perfil de efeitos adversos do Aggrenox foi definido com base em dois ensaios de larga escala (ESPS-2, PRoFESS) que envolveram um total de 26 934 doentes, entre os quais, 11 831 foram tratados com Aggrenox. Adicionalmente, foram também considerados acontecimentos notificados espontaneamente, os quais, com base na análise dos factos e da evidência, foram também classificados como efeitos adversos.

De acordo com o sistema de codificação utilizado, os eventos hemorrágicos são distribuídos por diferentes Sistemas de Classes de Órgãos; por esta razão, é apresentada na Tabela 1 uma descrição sumária destes eventos:

Tabela 1 – Eventos hemorrágicos classificados em: hemorragia de qualquer tipo, hemorragia major, hemorragia intracraniana e hemorragia gastrointestinal

ESPS-2 PRoFESS
Aggrenox Placebo Aggrenox
Doentes tratados (N (%)) 1650 (100) 1649 (100) 10055 (100)
Exposição média (anos) 1,4 1,9
Hemorragia de qualquer tipo (%) 8,7 4,5 5,3
Hemorragia major (%) 1,6 0,4 3.3
Hemorragia intracraniana (%) 0,6 0,4 1,2*
Hemorragia gastrointestinal (%) 4,3 2,6 1,9
* PRoFESS: hemorragia intracraniana (1,0%) e hemorragia intraocular (0,2%)

Os efeitos adversos do Aggrenox foram organizados em Sistemas de Classes de Órgãos e classes de frequência utilizando a seguinte convenção: muito frequente (> 1/10); frequente (> 1/100, < 1/10); pouco frequente (> 1/1 000, <1/100); raro (> 1/10 000,<
Doenças do sangue e do sistema linfático
1/1 000); muito raro (< 1/10 000).

Trombocitopenia Raro
Anemia Frequente
Anemia ferropénica (devido a hemorragia gastrointestinal) Raro
Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade erupção cutânea urticária broncospasmo edema angioneurótico Frequente
Doenças do sistema nervoso Hemorragia intracraniana Frequente

Cefaleia Muito frequente

Enxaqueca (principalmente no início do tratamento) Frequente

Tonturas Muito frequente
Afecções oculares Hemorragia ocular Pouco frequente
Cardiopatias Taquicardia Pouco frequente

Doença arterial coronária (agravamento dos sintomas) Frequente

Síncope Frequente
Vasculopatias Afrontamentos Pouco frequente

Hipotensão Pouco frequente
Afecções respiratórias, toráxicas e do mediastino Epistaxis Frequente
Doenças gastrointestinais Dispepsia Muito frequente

Vómitos Frequente

Diarreia Muito frequente

Náuseas Muito frequente

Gastrite erosiva Raro

Ulcera gástrica ou duodenal Pouco frequente

Hemorragia gastrointestinal (grave) Pouco frequente

Dor abdominal Muito frequente
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Hemorragias cutâneas contusão equimose hematoma Desconhecida*
Afecções musculoesqueléticas, dos tecidos conjuntivos e ósseas Mialgia Frequente
Exames complementares de diagnóstico Prolongamento do tempo de hemorragia Desconhecida*
Complicações relacionadas com intervenções, lesões e intoxicações Hemorragia após intervenção cirúrgica Desconhecida*

Hemorragia durante intervenção cirúrgica Desconhecida*

* Estes efeitos adversos não foram notificados no âmbito de ensaios clínicos, pelo que não foi possível calcular as frequências. De acordo com as orientações europeias para o Resumo das Características do Medicamento, foi atribuída a frequência “Desconhecida”.
Adicionalmente, estão também descritos os seguintes efeitos adversos para o ácido acetilsalicílico e para o dipiridamol, embora os mesmos não tenham sido notificados em associação com o Aggrenox:

Dipiridamol:
O dipiridamol, em monoterapia, demostrou sofrer integração nos cálculos biliares. Ácido acetilsalicílico:
Em monoterapia com ácido acetilsalicílico, foram notificados os seguintes efeitos adversos:
– Doenças do sangue e do sistema linfático Coagulação intravascular disseminada; coagulopatia.
– Doenças do sistema imunitário
Reacções anafilácticas (especialmente em doentes com asma).

– Afecções metabólicas e nutricionais
Hipoglicemia (crianças); hiperglicemia; sede; desidratação; hipercaliémia; acidose metabólica; alcalose respiratória.
– Perturbações do foro psiquiátrico Confusão.
– Doenças do sistema nervoso
Agitação; edema cerebral; letargia; convulsões.
– Afecções do ouvido e do labirinto Tinnitus; perda de audição.
– Cardiopatias Arritmia.
– Afecções respiratórias, toráxicas e do mediastino
Dispneia; hemorragia gengival; edema laríngeo; hiperventilação; edema pulmonar; taquipneia.

– Doenças gastrointestinais
Perfuração por úlcera gástrica; perfuração por úlcera duodenal; melena; hematemese; pancreatite.
– Doenças hepatobiliares Hepatite; síndroma de Reye.
– Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Eritema exsudativo multiforme.
– Afecções musculoesqueléticas, dos tecidos conjuntivos e ósseas Rabdomiólise.
– Doenças renais e urinárias
Insuficiência renal; nefrite intersticial; necrose papilar renal; proteinúria.

– Gravidez, puerpério e condições perinatais
Gravidez prolongada; parto prolongado; bebés pequenos para a idade gestacional; morte fetal; hemorragia ante-parto; hemorragia pós-parto.
– Perturbações gerais e alterações no local de administração Pirexia; hipotermia.
– Exames complementares de diagnóstico
Testes da função hepática anormais; uricemia aumentada (pode desencadear episódios de gota); tempo de protrombina prolongado.

Para além dos efeitos acima listados para o ácido acetilsalicílico, na sequência da administração de AINE, têm ainda sido notificados casos de flatulência, obstipação, estomatite aftosa, exacerbação de colite ou doença de Crohn.

4.9 – Sobredosagem

Sintomas
Dada a relação posológica entre dipiridamol e ácido acetilsalicílico, é provável que a sobredosagem seja dominada pelos sinais e sintomas característicos da sobredosagem com dipiridamol.
Dado o reduzido número de observações é limitada a experiência com sobredosagem por dipiridamol. São previsíveis sintomas tais como sensação de calor, afrontamentos, sudorese, agitação, sensação de fraqueza, tonturas e queixas anginosas. Poderá observar-se uma queda dos níveis tensionais e taquicardia. Os sinais e sintomas de sobredosagem aguda ligeira com ácido acetilsalicílico consistem em hiperventilação, zumbidos, náuseas, vómitos, perturbações da visão e audição, tonturas e estado confusional.
Particularmente no doente idoso, tonturas e zumbidos podem constituir sintomas de sobredosagem.

Terapêutica
Recomenda-se a utilização de uma terapêutica sintomática. Deverá considerar-se a realização de um procedimento de descontaminação gástrica. A administração de derivados da xantina (por ex: aminofilina) pode reverter os efeitos hemodinâmicos da sobredosagem por dipiridamol. Devido à sua ampla distribuíção tecidular e à sua
eliminação predominantemente hepática, não é provável que o dipiridamol seja dialisável.

5 – PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO AGGRENOX
5.1 – Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: 4.3.1.4 – Sangue. Anticoagulantes e antitrombóticos. Anticoagulantes. Antiagregantes plaquetários.

Código ATC: B01AC30

A acção antitrombótica da combinação entre ácido acetilsalicílico e dipiridamol baseia-se nos vários mecanismos bioquímicos envolvidos.

O ácido acetilsalicílico inactiva de forma irreversível a enzima ciclo-oxigenase das plaquetas, impedindo consequentemente a produção de tromboxano A2, um potente indutor da agregação plaquetária e da vasoconstrição.

Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito de doses baixas de ácido acetilsalicílico ao nível da agregação plaquetária quando estes medicamentos são administrados concomitantemente. Num estudo, quando foram administrados 400 mg de ibuprofeno em dose única 8 horas antes ou 30 minutos após a administração de 81 mg de ácido acetilsalicílico de libertação imediata, verificou-se a diminuição do efeito do ácido acetilsalicílico na formação de tromboxano ou na agregação plaquetária. No entanto, devido às limitações destes dados e ao grau de incerteza inerente à extrapolação de dados ex vivo para situações clínicas não é possível retirar conclusões definitivas relativamente à administração habitual de ibuprofeno. Não é provável que se verifiquem efeitos clinicamente relevantes na acção cardioprotectora do AAS decorrentes da administração ocasional de ibuprofeno.

O dipiridamol inibe a recaptação de adenosina nos eritrócitos, plaquetas e células endoteliais in vitro e in vivo; a inibição máxima é aproximadamente 80%, ocorrendo de forma dependente da dose em concentrações terapêuticas (0,5 a 2 ug/ml). Por conseguinte, existe um aumento local da concentração de adenosina, que actua ao nível dos receptores A2 das plaquetas, estimulando a adenilciclase plaquetária e aumentando consequentemente os níveis de AMPc nas plaquetas. Por conseguinte, ocorre uma inibição da agregação plaquetária em resposta a vários estímulos, tais como o factor activador das plaquetas (PAF), o colagénio e a adenosina difosfato (ADP). A redução da agregação plaquetária induz uma descida do consumo plaquetário para níveis normais. Paralelamente, a adenosina exerce um efeito vasodilatador, sendo este um dos mecanismos através dos quais o dipiridamol provoca vasodilatação. O dipiridamol também demonstrou reduzir a densidade das proteínas de superfície protrombóticas (PAR-1: receptor da trombina) nas plaquetas, bem como reduzir os
níveis de proteína C reactiva (PCR) e do factor de von Willebrand (cWF), em doentes com AVC. Investigações in vitro demonstraram que o dipiridamol inibe selectivamente as citoquinas inflamatórias (MCP-1 e MMP-9) que resultam da interacção plaqueta-monócito.

O dipiridamol inibe a fosfodiesterase (PDE), em vários tecidos. Embora a inibição da AMPc-PDE seja fraca, níveis terapêuticos de dipiridamol inibem a GMPc-PDE, potenciando, consequentemente, o aumento do GMPc produzido pelo FRDE (factor de relaxamento derivado do endotelio, identificado como óxido nítrico (NO)).

O dipiridamol aumenta a libertação de t-PA das células endoteliais microvasculares e demonstrou amplificar as propriedades antitrombóticas das células endoteliais, na formação de trombos em matrizes subendoteliais adjacentes, de uma forma dose-dependente. O dipiridamol é um radical potente na remoção de radicais oxi e peroxi.

O dipiridamol estimula também a biossíntese e libertação de prostaciclina pelo endotélio.

O dipiridamol reduz a trombogenicidade das estruturas subendoteliais ao aumentar a concentração do mediador protector 13-HODE (ácido 13-hidroxioctadecadiénico).

Enquanto o ácido acetilsalicílico provoca apenas uma inibição da agregação plaquetária, o dipiridamol inibe a activação e a adesão plaquetárias. Por conseguinte, é de prever a obtenção de benefícios adicionais quando se combinam ambos os fármacos.

Ensaios clínicos:
O Aggrenox foi estudado num ensaio clínico duplamente cego, controlado por placebo, de 24 meses (European Stroke Prevention Study 2, ESPS-2) no qual 6602 doentes sofreram um acidente vascular cerebral (AVC) isquémico ou um ataque isquémico transitório (AIT), nos três meses anteriores à sua entrada no estudo. Os doentes foram aleatorizados para um de 4 grupos de tratamento: Aggrenox (ácido acetilsalicílico/dipiridamol em libertação prolongada) 25mg/200mg; dipiridamol em libertação prolongada (ER-DP) 200 mg em monoterapia; ácido acetilsalicílico 25 mg em monoterapia; ou placebo. Os doentes receberam uma cápsula duas vezes por dia (manhã e noite). A avaliação de eficácia incluiu a análise de AVC (fatal ou não fatal) e morte (por qualquer causa) tal como confirmado por um grupo cego de avaliação da morbilidade e da mortalidade. No ESPS-2, o Aggrenox reduziu o risco de AVC em 23,1%, quando comparado com ácido acetilsalicílico 50mg/dia em monoterapia (p=0,006), e em 24,7%, quando comparado com dipiridamol em libertação prolongada 400mg/dia em monoterapia (p=0,002). O Aggrenox reduziu o risco de AVC em 37%, quando comparado com placebo (p <0,001).

Os resultados do ESPS-2 são suportados pelo ensaio clínico European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT) que estudou o tratamento de
combinação de dipiridamol 400mg/dia (83% dos doentes tratados com a formulação de libertação prolongada de dipiridamol) e ácido acetilsalicílico 30-325mg/dia. Um total de 2739 doentes, após AVC isquémico de origem arterial, foram integrados no braço de tratamento com ácido acetilsalicílico em monoterapia (n=1376) e combinação de ácido acetilsalicílico com dipiridamol (n=1363). O outcome primário foi o evento combinado de morte por todas as causas vasculares, AVC não fatal, enfarte do miocárdio não fatal, ou complicações hemorrágicas major. Doentes do grupo ácido acetilsalicílico com dipiridamol demonstraram uma redução do risco de 20% (p <0,05) para o endpoint primário composto, quando comparados com os doentes do grupo ácido acetilsalicílico em monoterapia (12,7% vs. 15,7%; RR 0.80, IC 95% [0.66-0.98]).

O estudo PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) foi um ensaio clínico aleatorizado, com grupos paralelos, internacional, duplamente cego, com dupla simulação, activo e controlado por placebo, com desenho factorial 2×2, que comparou Aggrenox com clopidogrel, e Micardis contra placebo, na prevenção de AVC em doentes com antecedente de AVC isquémico de origem não cardioembólica. Foram incluídos indivíduos com pelo menos 55 anos e que tinham sofrido um AVC isquémico nos 90 dias anteriores à sua entrada no estudo. Um total de 20332 doentes foram aleatorizados para Aggrenox (n=10181) ou clopidogrel (n=10151); ambos tinham recebido previamente terapêutica standard. O endpoint primário foi o tempo para o primeiro AVC recorrente, de qualquer tipo.
A incidência do endpoint primário foi semelhante em ambos os grupos de tratamento (9,0% para o Aggrenox vs. 8,8% para o clopidogrel; RR 1.01, IC 95% [0.92-1.11]. Não foi detectada diferença significativa entre o grupo do Aggrenox e o do clopidogrel para outros importantes endpoints pré-definidos, incluindo o combinado de AVC recorrente, enfarte do miocárdio ou morte por causa vascular (13,1% em ambos os grupos de tratamento; RR 0.99, IC 95% [0.92-1.07]) e o combinado de AVC recorrente ou eventos hemorrágicos major (11,7% para o Aggrenox vs. 11,4% para o clopidogrel; RR 1.03, IC 95% [0.95-1.11]). O outcome neurológico funcional, 3 meses após AVC recorrente, foi medido pela Escala Modificada de Rankin (EMR), não tendo sido observada nenhuma diferença significativa entre o Aggrenox e o clopidogrel, na distribuição da EMR (p=0,3073 pelo teste Cochran-Armitage para evolução linear).

5.2 – Propriedades farmacocinéticas

Não existe qualquer interacção farmacocinética significativa entre as esferas de libertação prolongada de dipiridamol e o ácido acetilsalicílico. Por conseguinte, a farmacocinética de Aggrenox é reflectida pela farmacocinética de cada um dos seus constituintes.

– Dipiridamol:

(A maioria dos dados farmacocinéticos é referente a voluntários saudáveis.)
Com dipiridamol, observa-se uma linearidade posológica para todas as posologias usadas com finalidade terapêutica.

Para a terapêutica prolongada com dipiridamol, foram desenvolvidas cápsulas de libertação modificada, formuladas como esferas. A solubilidade do dipiridamol dependente do pH, que impede a sua dissolução na zona gastro-intestinal inferior (local onde as preparações de libertação prolongada ainda devem libertar a substância activa), foi obviada mediante a combinação com ácido tartárico. O atraso da libertação é conseguido mediante uma membrana de difusão, que é nebulizada sobre as esferas.

Vários estudos cinéticos no estado estacionário mostraram que todos os parâmetros farmacocinéticos, adequados para caracterizar as propriedades farmacocinéticas das preparações de libertação modificada, são equivalentes ou ligeiramente melhores com as cápsulas de libertação modificada de dipiridamol, administradas 2 vezes ao dia, do que com os comprimidos de dipiridamol, administrados 3 ou 4 vezes ao dia: a biodisponibilidade é ligeiramente maior, as concentrações de pico são semelhantes, as concentrações de vale são consideravelmente superiores e a flutuação entre o vale e o pico é menor.

Absorção
A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 70%. Dado que a primeira passagem elimina aproximadamente 1/3 da dose administrada, é possível assumir que a absorção de dipiridamol após administração das cápsulas de libertação modificada de Aggrenox é praticamente completa.

As concentrações plasmáticas de pico de dipiridamol após a administração de uma dose diária de 400 mg de Aggrenox (na forma de 200 mg 2 vezes ao dia) são atingidas aproximadamente 2 a 3 horas após a toma. As concentrações médias de pico em condições de estado de equilíbrio são de 1,98 |ig/ml (intervalo de 1,01 a 3,99 |ig/ml) e as concentrações de vale são de 0,53 |ig/ml (intervalo de 0,18 a l,01 |ig/ml).

Os alimentos não exercem qualquer efeito significativo na farmacocinética de dipiridamol presente nas cápsulas de libertação modificada de Aggrenox.

Distribuição
Dada a elevada lipofilia que apresenta, log P 3,92 (n-octanol/0,1n, NaOH), o dipiridamol distribui-se por muitos órgãos.
No animal, o dipiridamol distribui-se preferencialmente pelo fígado, depois pelos pulmões, rins, baço e coração.
Após administração por via oral, não é possível distinguir a rápida fase de distribuição que se observa após administração por via i.v..
O volume de distribuição aparente do compartimento central (Vc) é de aproximadamente 5 L (semelhante ao volume plasmático). O volume de distribuição aparente em estado de equilíbrio é de aproximadamente 100 L, reflectindo a distribuição por vários compartimentos.
O fármaco não atravessa a barreira hemato-encefálica em grau significativo.

A transferência placentária de dipiridamol é extremamente reduzida. Na mulher, cerca de 1/17 da concentração plasmática foi detectável no leite materno.

A ligação de dipiridamol às proteínas é de aproximadamente 97% a 99%, preferencialmente à glicoproteína alfa 1- ácida e à albumina.

Metabolismo
O metabolismo de dipiridamol é feito a nível hepático. O dipiridamol é metabolizado principalmente por conjugação com ácido glucurónico, originando predominantemente um monoglucurónido e apenas quantidades reduzidas de diglucurónido. No plasma, cerca de 80% da quantidade total estão presentes na forma do composto original, estando 20% da quantidade total presentes na forma de monoglucorónido. A actividade farmacodinâmica dos glucurónidos do dipiridamol é consideravelmente inferior à do dipiridamol.

Eliminação
A semi-vida dominante após administração por via oral é de aproximadamente 40 minutos, o mesmo sucedendo após administração por via i.v..
A excreção renal do composto original é desprezível (< 0,5%). A excreção urinária do metabolito glucurónido é reduzida (5%), fazendo-se a excreção dos metabolitos principalmente (cerca de 95%) através da bílis nas fezes, com alguma evidência de recirculação entero-hepática.
A depuração total é de aproximadamente 250 ml/min e o tempo médio de residência é de cerca de 11 horas (decorrente de um MRT intrínseco de cerca de 6,4 h e de um tempo médio de absorção de 4,6 h).

À semelhança do que se observa com a administração por via i.v., regista-se uma semi-vida de eliminação terminal prolongada de aproximadamente 13 horas. Esta fase de eliminação terminal assume uma importância relativamente pequena, dado que representa uma reduzida proporção da AUC total, conforme se comprova pelo facto do estado de equilíbrio ser atingido decorridos 2 dias, com os regimes bi-diários, com cápsulas de libertação modificada.
Não existe qualquer acumulação significativa do fármaco com a administração repetida. Cinética no idoso
As concentrações plasmáticas de dipiridamol (determinadas na forma de AUC) no idoso (> 65 anos) foram aproximadamente 50% superiores, com a terapêutica com comprimidos, e cerca de 30% superiores, com o consumo de AGGRENOX de libertação modificada, do que no jovem (< 55 anos). A diferença observada com as esferas de libertação modificada deve-se predominantemente a uma redução da depuração; a absorção é aparentemente semelhante.
No estudo ESPS-2, observaram-se aumentos similares das concentrações plasmáticas no idoso com as formulações de libertação modificada de Persantin e Aggrenox.

Cinética em doentes com insuficiência renal
Em virtude da excreção renal ser extremamente reduzida (5%), não se prevê qualquer alteração farmacocinética em caso de insuficiência renal. No ensaio ESPS-2, em doentes com valores de depuração da creatinina de 15 ml/min a > 100 ml/min, não se observaram quaisquer alterações da farmacocinética de dipiridamol ou do seu metabolito glucurónido quando se procedeu à correcção dos dados relativamente a diferenças de idade.

Cinética em doentes com insuficiência hepática
Os doentes com insuficiência hepática não apresentam qualquer alteração das concentrações plasmáticas de dipiridamol, mas evidenciam um aumento dos glucurónidos (pouco activos do ponto de vista farmacodinâmico). Foi sugerida uma administração de dipiridamol sem restrições, desde que não exista qualquer sinal clínico de insuficiência hepática.

– Ácido acetilsalicílico:

Absorção
Após administração oral o ácido acetilsalicílico sofre uma absorção rápida e completa no estômago e intestino. Aproximadamente 30% da dose de ácido acetilsalicílico é hidrolisada pré-sistemicamente em ácido salicílico. As concentrações plasmáticas máximas registadas após a administração de uma dose diária de 50 mg de ácido acetilsalicílico, em AGGRENOX (administrado na forma de 25 mg, 2 vezes ao dia) atingem-se decorridos 30 minutos após a toma de cada dose, e a concentração plasmática de pico em estado de equilíbrio é aproximadamente 360 ng/ml para o ácido acetilsalicílico. As concentrações plasmáticas máximas de ácido salicílico atingem-se decorridos 60 a 90 minutos e atingem aproximadamente 1100 ng/ml. Não existe efeito significativo dos alimentos sobre a farmacodinâmica do ácido acetilsalicílico em Aggrenox.

Distribuição
O ácido acetilsalicílico é rapidamente convertido em salicilato, mas é a forma predominante do medicamento no plasma durante os primeiros 20 minutos após administração oral.
As concentrações plasmáticas de ácido acetilsalicílico decrescem rapidamente, com uma semi-vida de aproximadamente 15 minutos. O seu principal metabolito, ácido salicílico, apresenta uma elevada ligação às proteínas plasmáticos, e esta ligação é dependente da concentração (não linear). Em concentrações baixas (< 100 | g/ml), cerca de 90% de ácido salicílico encontram-se ligados à albumina. Os salicilatos apresentam uma ampla distribuição por todos os tecidos e líquidos do organismo, entre eles o sistema nervoso central, leite materno e tecidos fetais.
Metabolismo
O ácido acetilsalicílico sofre uma rápida metabolização por esterases inespecíficas dando origem a ácido salicílico.
O ácido salicílico é metabolizado em ácido salicilúrico, glucoronido salicilfenólico, glucuronido acilsalicílico e, em menor extensão, em ácido gentísico e ácido gentisúrico. A formação dos principais metabolitos ácido salicilúrico e glucoronido salicilfenólico é facilmente saturada e segue a cinética de Michaelis-Menten; as restantes vias metabólicas são processos de primeira ordem.

Eliminação
O ácido acetilsalicílico apresenta uma semi-vida de eliminação de 15-20 minutos no plasma; o ácido salicílico, principal metabolito, apresenta uma semi-vida de eliminação de 2-3 horas, em doses baixas (ex. 325 mg), que pode aumentar para 30 horas com doses mais elevadas em virtude de um metabolismo não linear e da ligação às proteínas plasmáticas.

Mais de 90% do ácido acetilsalicílico são excretados na forma de metabolitos pelo rim. A fracção de ácido salicílico excretada na urina na forma inalterada aumenta com o aumento de dose e a eliminação renal total dos salicilatos também aumenta com o aumento do pH urinário.

Cinética em doentes com insuficiência renal
Disfunção renal: deverá evitar-se a administração de ácido acetilsalicílico em doentes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular inferior a 10 ml/min). Foi notificado um aumento nas concentrações totais de plasma e na fracção não ligada de ácido salicílico.

Cinética em doentes com insuficiência hepática
Disfunção hepática: deverá evitar-se a administração de ácido acetilsalicílico em doentes com insuficiência hepática grave. Foi notificado um aumento na fracção não ligada de ácido salicílico.

5.3 – Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade de dose única após administração da combinação entre dipiridamol e ácido acetilsalicílico por via oral, a toxicidade aguda foi de vários gramas por quilograma em roedores e de 900 mg/kg no cão. Tal correspondeu à quantidade de ácido acetilsalicílico contida na mistura. Verificou-se que a quantidade de dipiridamol não exerceu qualquer efeito aditivo ou sinérgico, independentemente da relação real (dipiridamol:ácido acetilsalicílico = 1:0,125 ou 1:4 a 1:6). Não se determinaram quaisquer órgãos-alvo e constatou-se que a falência cardiovascular consistiu na causa de morte.
Em estudos efectuados com administração repetida e uma relação de dipiridamol:ácido acetilsalicílico de 1:4 a 1,5 no decurso de um período máximo de 6 meses, utilizaram-se doses de até 400 mg/kg no rato e no cão. O rato tolerou estas doses sem sinais evidentes
de intoxicação. Doses de 200 mg/kg e superiores revelaram-se tóxicas para o cão, provocando alterações a nível gastro-intestinal decorrentes de uma parte de 320 mg/kg de ácido acetilsalicílico e perturbações endocárdicas, miocárdicas e nefrite, decorrentes de uma parte de 40 mg/kg de dipiridamol. Também se registaram alterações comparáveis com os constituintes individuais em doses comparáveis. Por conseguinte, é possível afirmar que a combinação não produziu quaisquer sinais sugestivos da existência de efeitos tóxicos aditivos ou potenciadores.

Realizaram-se estudos de teratologia efectuados no rato e coelho com doses até à dose tóxica materna, com uma relação de dipiridamol:ácido acetilsalicílico de 1:5,4. Em paralelo com a dose mais elevada, incluiu-se um grupo submetido a aspirina em monoterapia, com a dose correspondente. Observou-se, secundariamente à toxicidade materna observada com a dose mais elevada da combinação (405 mg/kg no rato, 135 mg/kg no coelho), uma taxa de reabsorção mais elevada, que atingiu os 100% no rato, e uma redução do peso das crias. Só foram observadas malformações no grupo tratado com ácido acetilsalicílico em monoterapia, o mesmo não sucedendo nos grupos submetidos a dipiridamol/ácido acetilsalicílico.

Só foram efectuados estudos de fertilidade e estudos investigando o período peri-natal com os constituintes individuais. Não se observaram perturbações da fertilidade. Considerando os efeitos comprovados do ácido acetilsalicílico no final da gravidez, a terapêutica com uma combinação de dipiridamol e ácido acetilsalicílico só está recomendada nos casos em que exista uma prioridade genuína. Particularmente durante os últimos três meses de gravidez, a terapêutica com esta combinação está contra-indicada. Em virtude de ambos os constituintes da combinação passarem para o leite materno, não se aconselha o tratamento durante a amamentação, apesar das reduzidas concentrações que se registam no leite.

Estudos exaustivos, efectuados in vitro e in vivo, não revelaram qualquer evidência sugestiva de potencial mutagénico.

O potencial tumorigénico foi estudado no ratinho e no rato com doses máximas de 450 mg/kg, correspondentes a uma parte de 75 mg/kg de dipiridamol e a uma parte de 375 mg/kg de ácido acetilsalicílico. Não se observou qualquer indicação sugestiva de potencial tumorigénico.

6 – INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO AGGRENOX
6.1 – Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, amido de milho, sílica coloidal anidra, estearato de alumínio, água purificada, sacarose, goma arábica, dióxido de titânio (E171), talco, ácido tartárico, povidona, eudragit S 100, ftalato de hipromelose, hipromelose, triacetina, dimeticone 350, ácido esteárico e gelatina (cápsula).

6.2 – Incompatibilidades

Não referidas.

6.3 – Prazo de validade
30 meses.

6.4 – Precauções especiais de conservação
Conservar a temperatura inferior a 25°C.

6.5 – Natureza e conteúdo do recipiente
Tubos de polipropileno de cor branca com tampas “Air-sec” de polietileno de baixa densidade cheias com agente exsicante. Recipientes com 20, 30, 50 ou 60 cápsulas de libertação prolongada.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 – Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não referidas.

7 – TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Unilfarma – União Internacional Laboratórios Farmacêuticos, Lda Avenida de Pádua, 11 1800-294 Lisboa

8 – NUMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 3037983 – 20 cápsulas de libertação prolongada, 25 mg + 200 mg, tubo de polipropileno
N.° de registo: 3038080 – 30 cápsulas de libertação prolongada, 25 mg + 200 mg, tubo de polipropileno
N.° de registo: 3038189 – 50 cápsulas de libertação prolongada, 25 mg + 200 mg, tubo de polipropileno
N.° de registo: 3038288 – 60 cápsulas de libertação prolongada, 25 mg + 200 mg, tubo de polipropileno

9 – DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 04.08.1999
Data da última renovação: 04.08.2004

10 – DATA DA REVISÃO DO TEXTO
25-03-2009

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