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2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ARICEPT
Cada comprimido contém 10 mg de cloridrato de donepezilo, equivalente a 9,12 mg de donepezilo na
forma de base livre.
Excipientes:
Lactose 174,33 mg por comprimido revestido por película. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO ARICEPT
Comprimido revestido por película.
Comprimidos amarelos, de forma redonda e biconvexa, gravados com “ARICEPT” numa das faces e “10” na outra face.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ARICEPT
4.1 Indicações terapêuticas

ARICEPT comprimidos está indicado para o tratamento sintomático da doença de Alzheimer ligeira a moderadamente severa.

4.2 Posologia e modo de administração
Adultos/Idosos:

O tratamento é iniciado com 5 mg/dia (dose única diária). ARICEPT deve ser administrado por via oral, à noite, imediatamente antes de deitar. A dose de 5 mg/dia deve ser mantida pelo menos durante um mês a fim de permitir que as respostas clínicas iniciais ao tratamento sejam avaliadas e para que sejam alcançadas as concentrações de cloridrato de donepezilo do estado de equilíbrio. Após a avaliação clínica do tratamento com 5 mg/dia durante um mês, a dose de ARICEPT pode ser aumentada para 10 mg/dia (dose única diária). A dose diária máxima recomendada é de 10 mg. Doses superiores a 10 mg/dia não foram estudadas em ensaios clínicos.
O tratamento deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer. O diagnóstico deve ser efectuado de acordo com as guidelines aceites (por exemplo, DSM IV, ICD 10). A terapêutica com donepezilo apenas deve ser iniciada se existir um prestador de cuidados de saúde disponível para monitorizar regularmente a toma do medicamento pelo doente. O tratamento de manutenção poderá ser continuado enquanto se mantiver o benefício terapêutico para o doente. Consequentemente, o benefício clínico de donepezilo deve ser reavaliado regularmente. A descontinuação deve ser considerada quando existir evidência de que o efeito terapêutico já não existe. A resposta individual ao donepezilo não pode ser prevista.
Após a descontinuação do tratamento, observa-se uma redução gradual dos efeitos benéficos do ARICEPT.
Insuficiência Renal e Hepática:
Pode ser adoptada uma posologia semelhante para doentes com insuficiência renal, uma vez que a depuração do cloridrato de donepezilo não é afectada por esta condição.
Em virtude do possível aumento de exposição em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada (ver secção 5.2), deverá ser prescrita uma escalada da dose de acordo com a tolerabilidade individual. Não há informação para doentes com insuficiência hepática severa.
Crianças:
Não é recomendada a utilização de ARICEPT em crianças.

4.3 Contra-indicações
ARICEPT está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de donepezilo, derivados da piperidina, ou a qualquer dos excipientes utilizados na formulação.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
A utilização de ARICEPT em doentes com doença de Alzheimer grave, com outras formas de demência, ou com outros tipos de alterações de memória (ex: deterioração cognitiva relacionada com a idade), não foi avaliada.
Anestesia: ARICEPT, como inibidor da colinesterase, poderá potenciar o relaxamento muscular tipo succinilcolina, durante a anestesia.

Doenças Cardiovasculares:
Devido à sua acção farmacológica, os inibidores da colinesterase podem ter efeitos vagotónicos no ritmo cardíaco (ex: bradicardia). O potencial para esta acção pode ser particularmente importante nos doentes com doença do nódulo sinusal ou outras doenças de condução cardíaca supraventricular, tais como bloqueio sinoauricular ou auriculoventricular.
Têm havido relatos de síncope e de convulsões. No estudo desses doentes deve ser considerada a possibilidade de bloqueio cardíaco ou de pausas sinusais prolongadas.

Doenças gastrointestinais:
Doentes com risco elevado de desenvolvimento de úlceras, por ex., com história clínica de úlcera ou com medicação concomitante com anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), devem ser monitorizados para pesquisa de sintomas. Contudo, os estudos clínicos com ARICEPT não evidenciaram aumento na incidência de úlcera péptica ou de hemorragia gastrointestinal, em relação ao placebo.
Tracto geniturinário: Embora não se tivessem observado nos ensaios clínicos com ARICEPT, os colinomiméticos podem provocar sintomas de obstrução urinária.

Doenças neurológicas: Convulsões:
crê-se que os colinomiméticos têm algum potencial para provocar convulsões generalizadas. Contudo, a actividade convulsiva pode ser uma manifestação da doença de Alzheimer.
Os colinomiméticos podem ter a capacidade de exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais.

Doenças pulmonares:
Devido à sua acção colinomimética, os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com precaução aos doentes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.
A administração de ARICEPT concomitantemente com outros inibidores da acetilcolinesterase, agonistas ou antagonistas do sistema colinérgico deve ser evitada.

Insuficiência hepática grave:
Não há informação para doentes com insuficiência hepática grave.
Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Mortalidade em ensaios clínicos na Demência Vascular
Foram realizados três ensaios clínicos, de 6 meses de duração, em indivíduos que cumpriam com os critérios NINDS-AIREN para provável ou possível demência vascular (DV). Os critérios NINDS-AIREN destinam-se à identificação de doentes cuja demência parece estar associada, apenas, a causas vasculares e a excluir doentes com doença de Alzheimer. No primeiro estudo, as taxas de mortalidade foram de 2/198 (1,0%) para o grupo com 5 mg de cloridrato de donepezilo, 5/206 (2,4%) para o grupo com 10 mg de cloridrato de donepezilo e 7/199 (3,5%) para o grupo placebo. No segundo estudo, as taxas de mortalidade foram de 4/208 (1,9%) para o grupo com 5 mg de cloridrato de donepezilo, 3/215 (1,4%) para o grupo com 10 mg de cloridrato de donepezilo e 1/193 (0,5%) para o grupo placebo. No terceiro estudo, as taxas de mortalidade foram de 11/648 (1,7%) para o grupo com 5 mg de cloridrato de donepezilo e 0/326 (0%) para o grupo placebo. A taxa de mortalidade para o conjunto dos três estudos de demência vascular, no grupo de cloridrato de donepezilo (1,7%), foi numericamente superior à do grupo placebo (1,1%). No entanto, esta diferença não foi estatisticamente significativa. A maioria das mortes em doentes a tomar cloridrato de donepezilo ou placebo parece resultar de várias causas vasculares, como pode ser esperado nesta população de idosos com doença vascular subjacente. A análise de todos os eventos vasculares graves, não fatais e fatais, demonstrou não existir diferença na taxa de ocorrência no grupo de cloridrato de donopezilo, relativamente ao grupo placebo.
No conjunto de estudos na doença de Alzheimer (n=4146), e na combinação destes com outros estudos na demência, incluindo estudos na demência vascular (n total = 6888), a taxa da mortalidade no grupo placebo excedeu, numericamente, a do grupo de cloridrato de donepezilo.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
O cloridrato de donepezilo e/ou qualquer dos seus metabolitos não inibem o metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina ou digoxina no ser humano. O metabolismo do cloridrato de donepezilo não é afectado pela administração simultânea de digoxina ou cimetidina. Estudos in vitro demonstraram que as isoenzimas do citocromo P450 3A4, e em menor extensão 2D6, estão envolvidas no metabolismo do donepezilo. Os estudos in vitro de interacção medicamentosa mostram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores da CYP3A4 e 2D6, respectivamente, inibem o metabolismo do donepezilo. Consequentemente, estes e outros inibidores do CYP3A4, tais como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores do CYP2D6, tal como a fluoxetina, podem inibir o metabolismo do donepezilo. Num estudo com voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias de donepezilo em cerca de 30%. Indutores enzimáticos, tais como a rifampicina, fenitoína, carbamazepina e o álcool, podem reduzir os níveis de donepezilo. Atendendo a que a magnitude do efeito inibidor ou indutor é desconhecida, a utilização de tais associações medicamentosas requer precaução. O cloridrato de donepezilo tem potencial para interferir com medicamentos com actividade anticolinérgica. Existe ainda potencial de actividade sinérgica com o tratamento concomitante envolvendo medicamentos tais como a succinilcolina, outros agentes bloqueadores neuro-musculares ou agonistas colinérgicos ou agentes beta-bloqueadores com efeitos na condução cardíaca.

4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez:

Não existem dados suficientes sobre a utilização de donepezilo na gravidez.
Estudos realizados em animais não demonstraram efeito teratogénico, mas mostraram toxicidade peri e pós-natal (ver secção 5.3 Dados de segurança pré-clínica). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.
Aricept não deverá ser utilizado na gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.
Aleitamento:
O donepezilo é excretado no leite de rato. Desconhece-se se o cloridrato de donezepilo é excretado no leite humano e não existem estudos realizados em mulheres que amamentam. Deste modo, as mulheres medicadas com donepezilo não devem amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
O donepezilo tem um efeito mínimo ou moderado sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
A demência pode prejudicar a capacidade de condução ou comprometer a capacidade de utilizar máquinas. Além disso, o donepezilo pode induzir fadiga, tonturas e cãibras musculares, principalmente no início da terapêutica, ou aquando do aumento da dose. A capacidade dos doentes tratados com donepezilo continuarem a conduzir ou utilizar máquinas complexas, deverá ser avaliada por rotina pelo médico responsável.

4.8 Efeitos indesejáveis
Os eventos adversos mais frequentes são a diarreia, cãibras, fadiga, náuseas, vómitos e insónias. As reacções adversas relatadas em mais do que um caso isolado, estão listadas na tabela abaixo por classes de sistemas de órgãos e por frequência. A frequência está definida como: muito frequente £ 1/10), frequente £1/100, <1/10), pouco frequente £1/1000, <1/100), raros £1/10000, <1/1000), muito raros (<1/10000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Classes de Sistemas de Órgãos Muito frequentes Frequentes Pouco frequentes Raros
Infecções e infestações Constipação
Doenças do metabolismo e da nutrição Anorexia
Perturbações do foro psiquiátrico Alucinações ** Agitação** Comportamento agressivo**
Doenças do sistema nervoso Síncope* Tonturas Insónia Convulsões* Sintomas extrapiramidais
Cardiopatias Bradicardia Bloqueio
sinoauricular
Bloqueio
aurículoventricular
Doenças Gastrointestinais Diarreia Naúseas Vómitos
Perturbações
abdominais Hemorragia gastrointestinal Úlceras gástricas e duodenais
Afecções hepato-biliares Insuficiência hepática incluindo hepatite***
Afecções dos tecidos subcutâneos e subcutâneas Exantema Prurido
Afecções
musculosqueléticas e dos tecidos Cãibras musculares
conjuntivos
Doenças renais e urinárias Incontinência urinária
Perturbações gerais e alterações no local de administração Cefaleia Fadiga Dores
Exames
complementares de diagnóstico Aumentos mínimos nas concentrações séricas de creatina cinase muscular
Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Acidentes
* A possibilidade de bloqueio cardíaco ou pausas sinusais prolongadas deverá ser considerada em doentes onde foram investigadas situações de síncope e convulsões (ver secção 4.4)
** Notificações de alucinações, agitação e comportamento agressivo, resolveram-se com a redução da dose ou descontinuação do tratamento.
***Em casos de insuficiência hepática inexplicada, deve considerar-se a interrupção da terapêutica com ARICEPT.

4.9 Sobredosagem
A dose letal média estimada para o cloridrato de donepezilo após a administração de uma dose oral única em ratinhos e ratos é de 45 e 32 mg/kg, respectivamente, ou aproximadamente 225 e 160 vezes a dose máxima de 10 mg por dia recomendada no ser humano. Foram observados sinais de estimulação colinérgica, relacionados com a dose, em animais, tendo incluído redução dos movimentos espontâneos, posição em pronação, marcha cambaleante, lacrimejo, convulsões clónicas, depressão respiratória, salivação, miose, fasciculação e temperatura corporal mais baixa.
A sobredosagem com inibidores da colinesterase pode causar crise colinérgica caracterizada por náuseas acentuadas, vómitos, salivação, sudação, bradicardia, hipotensão, depressão respiratória, colapso e convulsões. O aumento da fraqueza muscular é uma possibilidade e pode causar a morte se os músculos respiratórios estiverem envolvidos.
Como em qualquer caso de sobredosagem, devem ser utilizadas medidas gerais de suporte. Podem ser utilizados anticolinérgicos de terceira geração, tais como a atropina, como antídotos na sobredosagem com ARICEPT. É recomendada a administração de sulfato de atropina por via intravenosa, doseada para o efeito: uma dose inicial de 1,0 a 2,0 mg IV e doses subsequentes baseadas na resposta clínica. Têm sido relatadas respostas atípicas na pressão arterial e no ritmo cardíaco com outros colinomiméticos quando administrados com anticolinérgicos de quarta geração, como o glicopirrolato. Não se sabe se o cloridrato de donepezilo e/ou os seus metabolitos podem ser eliminados por diálise (hemodiálise, diálise peritoneal ou hemofiltração).

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ARICEPT
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: 2.13.1 – Sistema Nervoso Central. Outros medicamentos com acção no Sistema Nervoso Central. Medicamentos utilizados no tratamento sintomático das alterações das funções cognitivas.
Código ATC: N06DA02.
O cloridrato de donepezilo é um inibidor específico e reversível da acetilcolinesterase, a colinesterase predominante no cérebro. O cloridrato de donepezilo, in vitro, é um inibidor desta enzima cerca de 1000 vezes mais potente do que a butiril-colinesterase, uma enzima presente principalmente fora do sistema nervoso central.
Doença de Alzheimer
Em doentes com doença de Alzheimer que participaram em ensaios clínicos, a administração de doses únicas diárias de 5 mg e 10 mg de ARICEPT produziu uma inibição em estado de equilíbrio da actividade da acetilcolinesterase (avaliada nas membranas eritrocitárias) de 63,6% e 77,3%, respectivamente, quando medidas após a administração. A inibição da acetilcolinesterase (AChE) produzida pelo cloridrato de donepezilo nos glóbulos vermelhos revelou-se correlacionada com alterações na ADAS-cog, uma escala sensível que avalia aspectos seleccionados da cognição. O potencial do cloridrato de donepezil em alterar o curso da neuropatologia subjacente não foi estudado. Por conseguinte, o ARICEPT não pode ser considerado como tendo qualquer efeito sobre a progressão da doença.
A eficácia do tratamento com ARICEPT foi avaliada em quatro ensaios clínicos controlados com placebo, 2 com duração de 6 meses e 2 com duração de 1 ano.
Nos ensaios clínicos de 6 meses foi efectuada uma análise aquando da conclusão do tratamento com donepezilo, utilizando uma associação de três critérios de eficácia: o ADAS-cog (avaliação do desempenho cognitivo), a Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (uma medida da função global) e a subescala Activities of Daily Living da Clinical Dementia Rating Scale (avaliação das capacidades nos meios comunitários, domicílio, passatempos e cuidados pessoais).
Os doentes que satisfizeram os critérios apresentados abaixo foram considerados como doentes que respondem ao tratamento.
Resposta = Melhoria do ADAS-Cog em pelo menos 4 pontos Sem deterioração do CIBIC
Sem deterioração da Sub-escala Activities of Daily Living da Clinical Dementia Rating Scale

% de Resposta
População População
em intenção de tratar elegível
n = 365 n = 352
Grupo Placebo 10% 10%
Grupo ARICEPT 5 mg 18%* 18%*
Grupo ARICEPT 10 mg 21%* 22%**
* p < 0,05 ** p < 0,01
O ARICEPT provocou um aumento dose-dependente estatisticamente significativo na percentagem de doentes que foram considerados como doentes que respondem ao tratamento.

5.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção: Os níveis plasmáticos máximos foram obtidos aproximadamente 3 a 4 horas após a administração oral. As concentrações plasmáticas e a área sob a curva aumentam proporcionalmente com a dose. A semi-vida de eliminação é de aproximadamente 70 horas, pelo que a administração múltipla de
doses únicas diárias conduz a uma aproximação gradual do estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio aproximado é alcançado em 3 semanas após o início da terapêutica. Quando é atingido o estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas de cloridrato de donepezilo e a respectiva actividade farmacodinâmica apresentam pouca variabilidade ao longo do dia. Os alimentos não afectaram a absorção do cloridrato de donepezilo.
Distribuição: Aproximadamente 95% do cloridrato de donepezilo liga-se às proteínas plasmáticas humanas. A ligação às proteínas plasmáticas do metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo não é conhecida. A distribuição do cloridrato de donepezilo em vários tecidos do organismo não foi definitivamente estudada. Contudo, num estudo ajustado para a massa corporal realizado em voluntários saudáveis do sexo masculino, 240 horas após a administração de uma dose única de 5 mg de cloridrato de donepezilo marcado com 14C, não foi possível recuperar aproximadamente 28% do fármaco. Este facto sugere que o cloridrato de donepezilo e/ou seus metabolitos podem persistir no organismo durante mais de 10 dias.
Metabolismo/Excreção: O cloridrato de donepezilo é excretado na urina sob a forma inalterada e metabolizado pelo sistema do citocromo P-450 em múltiplos metabolitos, dos quais nem todos foram identificados. Após a administração de uma dose única de 5 mg de cloridrato de donepezilo marcado com 14C, a radioactividade plasmática, expressa em termos de percentagem da dose administrada, esteve presente primariamente sob a forma de cloridrato de donepezilo intacto (30%), 6-O-desmetil donepezilo (11% – o único metabolito que evidencia actividade semelhante ao cloridrato de donepezilo), donepezilo-cis-N-óxido (9%), 5-O-desmetil donepezilo (7%) e conjugado glucoronido de 5-O-desmetil donepezilo (3%). Aproximadamente 57% da radioactividade total administrada foi recuperada na urina (17% sob a forma de donepezilo inalterado) e 14,5% nas fezes, sugerindo a biotransformação e a excreção urinária como principais vias de eliminação. Não existe evidência que sugira circulação entero-hepática do cloridrato de donepezilo e/ou de qualquer dos seus metabolitos.
As concentrações plasmáticas do donepezilo declinam com uma semi-vida de aproximadamente 70 horas.
Factores como sexo, raça e tabagismo não têm influência clinicamente significativa nas concentrações plasmáticas do cloridrato de donepezilo. A farmacocinética do donepezilo não foi estudada formalmente em idosos saudáveis ou em doentes com doença de Alzheimer ou vascular. No entanto, os níveis plasmáticos médios em doentes revelaram-se de acordo com aqueles encontrados em voluntários jovens saudáveis.
Doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada apresentaram concentrações de donepezilo aumentadas no estado de equilíbrio; AUC média de 48% e Cmáx. média de 39% (ver secção 4.2)

5.3 Dados de segurança pré-clínica
Ensaios extensos realizados em modelos animais demonstraram que este composto causa poucos efeitos para além dos efeitos farmacológicos desejados, o que está de acordo com a sua acção como estimulador colinérgico (ver secção 4.9). O donepezilo não é mutagénico em ensaios de mutação de células bacterianas e de mamíferos. Observaram-se alguns efeitos clastogénicos in vitro em concentrações claramente tóxicas para as células e cerca de 3000 vezes superiores às concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio. Não se observaram efeitos clastogénicos ou outros efeitos genotóxicos nos modelos de micronúcleos do ratinho in vivo. Nos estudos de carcinogenicidade a longo prazo efectuados em ratos e ratinhos não houve evidência de potencial oncogénico.
O cloridrato de donepezilo não teve qualquer efeito na fertilidade em ratos e não foi teratogénico em ratos ou coelhos, mas manifestou um ligeiro efeito sobre os nados mortos e sobrevivência das crias recém-nascidas quando administrado em ratos-fémea grávidas, em doses 50 vezes superiores à dose utilizada no ser humano (ver secção 4.6).

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ARICEPT
6.1 Lista de excipientes
Núcleo:
Lactose mono-hidratada
Amido de milho
Celulose microcristalina
Hidroxipropilcelulose
Estearato de magnésio
Revestimento:
Talco
Macrogol
Hipromelose
Dióxido de titânio
Óxido de ferro amarelo (E172)
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima dos 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Frascos (HDPE) contendo 28, 30 e 100 comprimidos
Blisters (PVC/Alumínio):
Embalagens contendo 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 ou 120 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Laboratórios Pfizer, Lda Lagoas Park, Edifício 10
2740-271 Porto Salvo

8.NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
N.° de registo: 2574887 – 28 comprimidos revestidos, 10 mg, 2 blisters de PVC/Alumínio N.° de registo: 2574986 – 56 comprimidos revestidos, 10 mg, 4 blisters de PVC/Alumínio

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO
NO MERCADO

Data da primeira autorização: 23 Outubro 1997 Data da última renovação: 08 Março 2007

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
08-03-2007

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