CARACTERÍSTICAS DO IXEL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
IXEL

1 – NOME DO MEDICAMENTO IXEL

IXEL 25 mg cápsulas
IXEL 50 mg cápsulas

2 – COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO IXEL

A substância activa é o milnacipran, sob a forma de cloridrato.

Cada cápsula contém 25 mg ou 50 mg de Milnacipran, cloridrato, equivalente a 21,77 mg ou 43,55 mg de Milnacipran base.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3 – FORMA FARMACÊUTICA DO IXEL

Cápsula.
IXEL 25 mg cápsulas – Tampa e corpo rosa, impresso com “Ixel 25”.
IXEL 50 mg cápsulas – Tampa rosa e corpo cor de ferrugem, impresso com “Ixel 50”.

4 – INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO IXEL

4.1 – Indicações terapêuticas

Tratamento das crises de depressão major, compreendendo as formas graves nos doentes hospitalizados.

4.2 – Posologia e modo de administração
Posologia e modo de administração
A dose diária recomendada é de 100 mg dividida em duas tomas de 50 mg, 1 cápsula de manhã e outra à noite a administrar de preferência durante as refeições. Neste caso, usar as cápsulas de 50 mg.

Não é necessário proceder ao ajuste da dose, no idoso, desde que a função renal esteja normal (Ver secção 5.2).

Nos doentes com insuficiência renal é necessária uma adaptação posológica.
Recomenda-se reduzir a dose para 50 ou 25 mg dependendo do grau de alteração da função renal (Ver secção 5.2). Neste caso, usar as cápsulas de 25 mg. É recomendada a seguinte adaptação posológica:

Clearance de creatinina

(Clcr)

(ml/min)

Posologia/24 h
Clcr □ 60 50 mg x 2
60 > Clcr □ 30 25 mg x 2
30 > Clcr □ 10 25 mg

Duração do tratamento:
O tratamento com antidepressivos é sintomático.
Como com todos os antidepressivos, a eficácia do Milnacipran só se torna visível após um certo período de tempo que pode variar de 1 a 3 semanas. O tratamento de uma crise pode durar vários meses (habitualmente cerca de 6 meses) a fim de evitar as recaídas.

O tratamento com Milnacipran deve ser descontinuado gradualmente.

Tratamentos psicotrópicos associados:
A prescrição simultânea de medicamentos ansiolíticos ou sedativos pode ser útil no início do tratamento para prevenir a ocorrência ou o agravamento de sintomas da ansiedade.
No entanto, os ansiolíticos não protegem necessariamente o doente das tentativas de suicídio.

4.3 – Contra-indicações

Este medicamento nunca deve ser utilizado nos seguintes casos:
hipersensibilidade conhecida ao Milnacipran ou a algum dos outros componentes deste medicamento;
– associação com inibidores não selectivos da M.A.O, inibidores selectivos da MAO-B, digitálicos e agonistas da 5HT1D (sumatriptano…) (Ver secção 4.5);
– aleitamento.

Geralmente, este medicamento não deve ser utilizado nos seguintes casos:
– em associação com a epinefrina e a norepinefrina pela via parentérica, clonidina e compostos relacionados e inibidores selectivos da MAO-A, (ver secção 4.4 e secção 4.5);
– hipertrofia prostática e outras alterações geniturinárias;
gravidez (ver secção 4.6).

4.4 – Advertências e precauções especiais de utilização Suicídio/ideação suicida/agravamento da situação clínica
A depressão está associada ao aumento do risco de ideação suicida, auto-agressividade e suicídio (pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio). O risco prevalece até que ocorra remissão significativa dos sintomas. Como durante as primeiras semanas ou mais de tratamento pode não se verificar qualquer melhoria, os doentes deverão ter uma vigilância mais rigorosa até que essa melhoria ocorra. De acordo com a prática clínica, em geral o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais da recuperação.

Os doentes com história de pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio, que apresentem um grau significativo destes sintomas antes do início do tratamento, apresentam também um maior risco de ideação suicida ou de tentativa de suicídio, devendo por este motivo ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos controlados com placebo em adulto com distúrbios psiquiátricos demonstrou um aumento do risco de comportamentos relacionados com o suicídio em doentes com menos de 25 anos a tomar antidepressivos comparativamente aos doentes a tomar placebo. A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada de uma monitorização rigorosa em particular nos doentes de maior risco especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas.

Os doentes, e os prestadores de cuidado de saúde, devem ser alertados para a necessidade de monitorização relativamente a qualquer agravamento da sua situação clínica, pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio e para procurar assistência médica imediatamente caso estes ocorram.

Utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos Ixel não deve ser utilizado no tratamento de crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Foram observados com maior frequência comportamentos relacionados com o suicídio (tentativa de suicídio, ideação suicida) e hostilidade (predominantemente agressão, comportamento de oposição e cólera) em ensaios clínicos com crianças e adolescentes que se encontravam a tomar antidepressivos, em comparação com os que se encontravam a tomar placebo. Se, não obstante, com base na necessidade clínica, a decisão de tratamento for tomada, o doente deve ser rigorosamente monitorizado em relação ao aparecimento de sintomas suicidas. Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo em crianças e adolescentes no que se refere ao crescimento, à maturação e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental.

Precauções de utilização
Os doentes com insónia ou nervosismo no início do tratamento poderão necessitar de tratamento sintomático transitório.
Se o doente sofrer de hipomania, o tratamento com Milnacipran deve ser descontinuado, sendo prescrito, na maioria dos casos, um agente antipsicótico sedativo.
Embora não tenha sido referida nenhuma interacção com o álcool, recomenda-se evitar a sua ingestão, tal como com qualquer medicação psicotrópica. A exposição sistémica ao Milnacipran aumentou 20%, quando associado à levomepromazina, em voluntários saudáveis. Poderá suspeitar-se de um aumento superior ao utilizar a associação destes fármacos, em doentes idosos ou com alteração da função renal.

O Milnacipran deve ser prescrito com precaução nos seguintes casos:
– em doentes com insuficiência renal:
A posologia deve ser reduzida, devido ao prolongamento da semi-vida de eliminação (ver secção 4.2);
– em doentes com história de obstrução urinária, principalmente em doentes com hipertrofia prostática e outras alterações geniturinárias. Devido ao componente noradrenérgico do mecanismo de acção do Milnacipran, é necessário monitorizar as alterações da micção;
– em doentes com hipertensão ou doença cardíaca:
Recomenda-se aumentar a monitorização clínica, dado que o Milnacipran pode aumentar ligeiramente a frequência cardíaca, em alguns doentes;
– em doentes com glaucoma de ângulo fechado;
– em doentes com epilepsia ou com antecedentes de epilepsia: O Milnacipran deve ser usado com precaução e deve ser descontinuado se o doente desenvolver uma crise.

Verificaram-se casos de hiponatremia em doentes tratados com inibidores da recaptação da serotonina, possivelmente devido à síndrome de secreção de hormona antidiurética inapropriada.

Aconselha-se precaução no idoso, em doentes a tomar diuréticos ou outros tratamentos conhecidos por induzirem hiponatremia, em doentes com cirrose ou com má nutrição.

Foram referidos casos de hemorragias, por vezes graves, com a utilização de inibidores da recaptação da serotonina. Deverá haver precaução em doentes tratados simultaneamente com anticoagulantes orais, medicamentos que actuem sobre a função plaquetária, p.ex, AINEs e ácido acetilsalicílico, ou outros medicamentos que possam aumentar o risco hemorrágico. Também deverá haver precaução em doentes com antecedentes de anomalias hemorrágicas.

4.5 – Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

ASSOCIAÇÕES CONTRA-INDICADAS:

• Com inibidores não selectivos da MAO (iproniazida) Risco de síndrome serotoninérgica* (ver adiante).
Deverá respeitar-se um intervalo de duas semanas entre a interrupção do tratamento com o inibidor da MAO e o início do tratamento com Milnacipran, e, pelo menos uma semana, entre o fim do tratamento com Milnacipran e o início do tratamento com um inibidor da MAO.

• Síndrome serotoninérgica:
Alguns casos de sobredosagem de fármacos ou certos tratamentos (lítio) podem provocar uma síndrome serotoninérgica que requer interrupção imediata do tratamento com Milnacipran.

A síndrome serotoninérgica consiste no desenvolvimento simultâneo ou sequencial (por vezes repentino) de um grupo de sintomas que podem conduzir à hospitalização ou mesmo causar a morte. Podem ocorrer os seguintes sintomas:
– psiquiátricos (agitação, confusão, hipomania, possibilidade de coma),
– motores (mioclonia, tremor, hiperreflexia, rigidez, hiperactividade),
– vegetativos (hipo ou hipertensão, taquicardia, arrepios, hipertermia, sudação),
– gastrointestinais (diarreia).
O cumprimento rigoroso da posologia prescrita é um factor essencial na prevenção do início desta síndrome.

• Com inibidores selectivos da MAO-B (selegilina) Risco de hipertensão paroxística.
Deverá respeitar-se um intervalo de duas semanas entre a interrupção do tratamento com o inibidor selectivo da MAO-B e o início do tratamento com Milnacipran, e pelo menos uma semana entre o fim do tratamento com Milnacipran e o início do tratamento com o inibidor da MAO-B.

• Com agonistas 5 HT1D (sumatriptano…)
Por extrapolação com os inibidores selectivos da recaptação da serotonina.
Risco de hipertensão, vasoconstrição da artéria coronária por efeitos serotoninérgicos
aditivos.
Esperar uma semana entre o fim do tratamento com Milnacipran e o início do tratamento com agonistas 5 HT1D.

• Com digitálicos (digoxina…)
Risco de potenciação dos efeitos hemodinâmicos, em particular pela via parentérica.

ASSOCIAÇÕES DESACONSELHADAS:

• Com epinefrina, norepinefrina (alfa e beta simpatomiméticos) Em caso de acção sistémica pela via parentérica.
Hipertensão paroxística com possível arritmia (inibição da entrada de epinefrina ou norepinefrina na fibra do grande simpático).

• Com clonidina e produtos relacionados (referido com desipramina e imipramina)
Inibição do efeito antihipertensor da clonidina (antagonismo com receptores adrenérgicos).

• Com inibidores selectivos da MAO-A (moclobemide, toloxatone) Risco de desenvolvimento de síndrome serotoninérgica* (ver acima) Caso esta associação não possa ser evitada, monitorizar o doente muito cuidadosamente.
Iniciar a associação com a menor dose recomendada. ASSOCIAÇÕES QUE REQUEREM PRECAUÇÃO DE UTILIZAÇÃO:
• Com epinefrina, norepinefrina (alfa e beta simpatomiméticos) Quando se pretende acção hemostática por injecção subcutânea ou gengival: Hipertensão paroxística com possível arritmia (inibição da entrada de epinefrina ou norepinefrina na fibra do grande simpático).
Limitar a toma, por exemplo, a menos que 0,1 mg de epinefrina em 10 minutos ou 0,3 mg numa hora, em adultos.

• Com lítio
Risco de desenvolvimento de síndrome serotoninérgica* (ver acima). Realizar regularmente a monitorização clínica do doente.

4.6 – Gravidez e aleitamento

Os estudos em animais mostraram que pequenas quantidades de Milnacipran atravessam a placenta.
Actualmente, não existem dados relevantes que revelem qualquer efeito teratogénico ou fetotóxico do Milnacipram, quando administrado durante a gravidez. Na verdade, até à data, as substâncias que causam malformações na espécie humana revelaram-se teratogénicas em estudos bem conduzidos em animais, em duas espécies animais.
Na ausência de efeitos teratogénicos demonstrados em animais, não se esperam malformações na espécie humana.
Consequentemente, como medida de precaução, é preferível não administrar Milnacipran durante a gravidez.
Dado que pequenas quantidades de Milnacipran são excretadas no leite materno, o aleitamento está contra-indicado.

4.7 – Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Embora não tenham sido observadas alterações nas funções cognitiva ou psicomotora, em voluntários saudáveis, este medicamento pode diminuir as capacidades físicas e
mentais necessárias à realização de certos trabalhos perigosos, tais como operar com máquinas ou conduzir veículos motorizados.

4.8 – Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis observados durante o tratamento com Milnacipran ocorrem principalmente durante a primeira semana ou as duas primeiras semanas de tratamento, regredindo posteriormente, simultaneamente com a melhoria do episódio depressivo.

Estes efeitos são geralmente ligeiros e só raramente conduzem à interrupção do tratamento.

Os efeitos adversos mais frequentemente referidos com o tratamento isolado ou em associação com outros agentes psicotrópicos, durante os ensaios clínicos, e que ocorreram com menor frequência nos doentes tratados com placebo são vertigens, sudação excessiva, ansiedade, acessos de calor, e disúria.

Os efeitos adversos referidos com menor frequência foram náuseas, vómitos, secura da boca, obstipação, tremor, palpitações, agitação, dor de cabeça, urticária, rash, por vezes máculo-papular, eritematoso e prurido.
É de referir que os doentes com história de doença cardiovascular ou de tratamento cardíaco simultâneo podem apresentar uma maior incidência de efeitos adversos cardiovasculares (p.ex, hipertensão, hipotensão, hipotensão postural, taquicardia e palpitações).

Foram notificados casos de ideação/comportamento suicida notificados durante o tratamento com milnacipran ou imediatamente após a sua descontinuação (ver secção 4.4).

Em raros casos, pode ocorrer o seguinte:
– uma síndrome serotoninérgica, quando em associação com outros fármacos (ver secção 4.5);
– aumento moderado das transaminases;
– retenção urinária (ver secção 4.4);
– convulsões particularmente em doentes com antecedentes de epilepsia (ver secção 4.4);
– dor testicular, alterações da ejaculação.

Em casos excepcionais, pode ocorrer o seguinte:
– hiponatremia (ver secção 4.4);
– equimoses e outras hemorragias mucosas ou cutâneas (ver secção 4.4).

Além disso, alguns efeitos adversos estão relacionados com a natureza da doença depressiva:
– eliminação da inibição psicomotora, com risco de suicídio,
– alteração de humor, com episódios de mania,
– reactivação de um delírio em doentes psicóticos,
– sintomas paroxísticos de ansiedade (com antidepressivos psicoestimulantes). 4.9 – Sobredosagem
Foram registados alguns casos de sobredosagem com o Milnacipram.

Com doses elevadas, o efeito emético pode limitar consideravelmente o risco de sobredosagem.

Com uma dose de 200 mg, foram frequentemente observados os seguintes efeitos (> 10%): náusea, sudação excessiva e obstipação.

Com doses de 800 mg a 1 g, em monoterapia, os principais sintomas observados foram vómitos, dificuldades respiratórias (breves episódios apneicos) e taquicardia. Após uma dose maciça (1,9 g a 2,8 g), em associação com outros medicamentos (sobretudo benzodiazepinas), ocorreram os seguintes sintomas adicionais: sonolência, hipercapnia e perturbações da consciência.
Não foi referida cardiotoxicidade.
Tratamento da sobredosagem:
Não existe nenhum antídoto específico do Milnacipran.
O tratamento é sintomático com lavagem gástrica e carvão activado assim que possível, após a ingestão oral. A vigilância médica deverá ser mantida durante 24 horas, no mínimo.

5 – PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO IXEL

5.1 – Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.9.3 Sistema Nervoso Central. Psicofármacos. Antidepressores.

Código ATC: N06A X17

O Milnacipran é um duplo inibidor da recaptação da norepinefrina e da serotonina (5 HT). Ao contrário da maioria dos antidepressivos tricíclicos, o Milnacipran não possui afinidade para os receptores 1 adrenérgicos e H1 histaminérgicos. Estudos de ligação
sugerem que o Milnacipran não possui afinidade significativa para os receptores colinérgicos (muscarínicos). Além disso, o Milnacipran é também desprovido de afinidade para os receptores dopaminérgicos D1 e D2, da benzodiazepina e receptores opióides.

No homem:
– em doses terapêuticas, as concentrações plasmáticas observadas encontram-se consistentemente a níveis correspondentes a 50% a 90% de inibição da recaptação da norepinefrina e da serotonina.
– os efeitos farmacológicos observados nos sistemas gastrointestinal e genito-urinário parecem estar relacionados com a inibição da recaptação da norepinefrina que pode exercer um efeito antagonista sobre a acetilcolina (efeito anticolinérgico indirecto).
– o Milnacipran não induz nenhuma alteração clínica significativa sobre a repolarização ou condução cardíaca.
– não afecta a função cognitiva e possui pouco efeito sedativo.
– as alterações do sono melhoram em doentes deprimidos tratados com Milnacipran. O tempo de latência para adormecer reduz-se, assim como o número de despertares nocturnos, aumentando a latência para o início do sono paradoxal.
Aumenta a duração total do sono.
A eficácia do Milnacipran foi comparável à dos antidepressivos tricíclicos e SSRIs e considerada inferior à da clomipramina.

5.2 – Propriedades farmacocinéticas Absorção
O milnacipran é bem absorvido após administração oral. A biodisponibilidade é da ordem dos 85%. Não se modifica pela ingestão de alimentos. Os picos de concentrações plasmáticas (Cmáx.) atingem-se em cerca de 2 horas (Tmáx.) após a administração oral. Esta concentração é da ordem dos 120 ng/ml após uma dose única de 50 mg.
As concentrações são dependentes da dose até à administração da dose de 200 mg. Após administração repetida, o equilíbrio é atingido dentro de 2 a 3 dias, com um aumento na concentração de cerca de 70% a 100%, comparado com a administração de uma dose única (Cmáx: 216 ng/ml). A variabilidade inter-individual é fraca.

Distribuição
A taxa de ligação às proteínas é fraca (13%) e não saturável.
O volume de distribuição do Milnacipran é de cerca de 5 l/Kg com uma clearance total de cerca de 40 l/hora.
As clearances renal e não renal são equivalentes.

Biotransformação
O Milnacipran é metabolizado principalmente por conjugação com o ácido glucorónico. Os metabolitos activos foram encontrados em níveis muito baixos, sem relevância clínica.

Eliminação
A semivida de eliminação plasmática é de cerca de 8 horas. A eliminação faz-se essencialmente pelo rim (90% da dose administrada) com secreção tubular do produto na forma inalterada.
Após doses repetidas, o Milnacipran é totalmente eliminado dois a três dias após o final do tratamento.

Doentes de Risco Elevado

Doentes com insuficiência hepática
A insuficiência hepática não provoca quaisquer alterações significativas nos parâmetros farmacocinéticos do Milnacipran.

Doentes com insuficiência renal
Em caso de insuficiência renal, o Milnacipran é eliminado mais lentamente, proporcionalmente ao grau de alteração da função renal (ver secção 4.2).

Doentes com mais de 65 anos
Os parâmetros farmacocinéticos do Milnacipran não são significativamente alterados, no idoso. Contudo, a alteração fisiológica da função renal deve ser tida em conta (ver secção 4.2).

5.3 – Dados de segurança pré-clínica

Com a administração de doses repetidas, o fígado é o órgão alvo, em todas as espécies animais estudadas. Os primeiros efeitos desenvolvem-se com doses elevadas, cerca de 10 vezes a dose utilizada na prática clínica e são reversíveis. O Milnacipran não é mutagénico nem carcinogénico.
Os dados experimentais não revelam nenhum potencial teratogénico ou fetotóxico do Milnacipran.

6 – INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO IXEL

6.1 – Lista de excipientes

Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado, Carmelose cálcica, Polividona K30, Sílica coloidal anidra, Estearato de magnésio e Talco. Cápsula (cápsula de 25 mg)
Tampa e corpo (rosa): dióxido de titânio (E171), óxido de ferro vermelho (E 172), óxido de ferro amarelo (E 172) e gelatina. Cápsula (cápsula de 50 mg)
Tampa (rosa): dióxido de titânio (E171), óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro amarelo (E 172) e gelatina.
Corpo (cor de ferrugem): dióxido de titânio (E171), óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro amarelo (E 172) e gelatina.

6.2 – Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 – Prazo de validade
3 anos

6.4 – Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.

6.5 – Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens contendo 14 e 56 cápsulas a 25 mg em blister (PVC/Alumínio).
Embalagens contendo 14 e 56 cápsulas a 50 mg em blister (PVC/Alumínio).
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 – Precauções especiais de eliminação e manuseamento

7 – TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
PIERRE FABRE MÉDICAMENT PORTUGAL, LDA. Rua Rodrigo da Fonseca, n° 178 – 2° Esq. 1099-067 Lisboa Portugal

8 – NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
IXEL 25 mg
N° de registo: 2217180 – 14 cápsulas, 25 mg, blisters de PVC/Alumínio.
N° de registo: 2217289 – 56 cápsulas, 25 mg, blisters de PVC/Alumínio.

IXEL 50 mg
N° de registo: 2713188 – 14 cápsulas, 50 mg, blisters de PVC/Alumínio.
N° de registo: 2217388 – 56 cápsulas, 50 mg, blisters de PVC/Alumínio.

9 – DATA DE AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 16/12/98 Data da última renovação: 16/12/2003

10 – DATA DA REVISÃO DO TEXTO
17-09-2008