Categoria: Ciprofloxacina

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
CIPROFLOXACINA NIXIN

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Ciprofloxacina Nixin 250 mg comprimidos revestidos Ciprofloxacina Nixin 500 mg comprimidos revestidos Ciprofloxacina Nixin 750 mg comprimidos revestidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO CIPROFLOXACINA NIXIN

Ciprofloxacina Nixin 250 mg comprimidos revestidos
Cada comprimido revestido contém 291,5 mg de ciprofloxacina, cloridrato monohidratado (equivalente a 250 mg de ciprofloxacina base).

Ciprofloxacina Nixin 500 mg comprimidos revestidos
Cada comprimido revestido contém 583 mg de ciprofloxacina, cloridrato monohidratado (equivalente a 500 mg de ciprofloxacina base).

Ciprofloxacina Nixin 750 mg comprimidos revestidos
Cada comprimido revestido contém 873,3 mg de ciprofloxacina, cloridrato monohidratado (equivalente a 750 mg de ciprofloxacina base)
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO CIPROFLOXACINA NIXIN
Comprimidos revestidos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO CIPROFLOXACINA NIXIN
4.1 Indicações terapêuticas Adultos

Infecções não complicadas e complicadas provocadas por agentes patogénicos sensíveis à ciprofloxacina:

– Infecções do tracto respiratório
A ciprofloxacina não deve ser usada como medicamento de primeira escolha para o tratamento em regime ambulatório das pneumonias por pneumococos. No entanto, ciprofloxacina pode ser considerada uma terapêutica adequada nas pneumonias causadas por Klebsiella, Enterobacter, Proteus, E. coli, Pseudomonas, Haemophilus, Branhamella, Legionella e Staphylococcus.

– Infecções do ouvido médio (otite média), dos seios perinasais (sinusite), em especial quando causadas por agentes patogénicos gram-negativos, incluindo Pseudomonas, ou por Staphylococcus.

Ciprofloxacina não está indicada para o tratamento da amigdalite aguda (Angina tonsilaris).
– Infecções oftalmológicas
– Infecções dos rins e/ou do tracto urinário eferente
– Infecções dos órgãos genitais, incluindo anexite, gonorreia e prostatite

– Infecções da cavidade abdominal (por exemplo, infecções do tracto gastrintestinal ou das vias biliares, peritonite)
– Infecções da pele e tecidos moles
– Infecções ósseas e articulares
– Septicemia

– Infecções ou risco iminente de infecção (profilaxia) em doentes com imunodeficiência (por exemplo, sob terapêutica com agentes imunosupressores ou em situação de neutropenia).

– Na descontaminação intestinal selectiva em doentes com imunodepressão. Com base nos estudos in vitro consideram-se sensíveis os seguintes agentes patogénicos:

E. coli, Shigella, Salmonella, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Hafnia, Edwardsiella, Proteus (indol-positivo e indol-negativo), Providencia, Morganella, Yersinia, Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas, Pasteurella, Haemophilus, Campylobacter, Pseudomonas, Legionella, Neisseria, Moraxella, Acinetobacter, Brucella, Staphylococcus, Listeria, Corynebacterium, Chlamydia.

A ciprofloxacina demonstrou ser activa contra o Bacillus anthracis quer in vitro quer empregando os níveis séricos como marcador de eficácia.

Possuem diferentes sensibilidades os seguintes agentes patogénicos:

Gardnerella, Flavobacterium, Alcaligenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, estreptococos do grupo Viridans, Mycoplasma hominis, Mycobacterium tuberculosis e Mycobacterium fortuitum.
São geralmente resistentes: Enterococcus faecium, Ureaplasma urealyticum, Nocardia asteroides.

Com algumas excepções, os anaeróbios variam entre moderadamente sensíveis (por exemplo, Peptococcus, Peptostreptococcus) a resistentes (por exemplo, Bacteroides).

A ciprofloxacina não é eficaz contra o Treponema pallidum.
Crianças: Para o tratamento da exacerbação pulmonar aguda da fibrose quística associada a infecção por P. aeruginosa em doentes pediátricos com idade compreendida entre 5 -17 anos. Não é recomendada a utilização de ciprofloxacina em indicações que não sejam o tratamento de exacerbações pulmonares agudas de fibrose quística causada por infecções por P. aeruginosa.

Antraz por inalação (pós-exposição) em adultos e crianças: para reduzir a incidência ou progressão da doença após exposição ao Bacillus anthracis na forma de aerossol.
As concentrações séricas de ciprofloxacina atingidas no Homem são um marcador que permite prever de forma razoável o beneficio clínico e constituem a base desta indicação (ver também: “Antraz por inalação -informações adicionais” na secção “Propriedades farmacodinâmicas”).

4.2 Posologia e modo de administração
A posologia é determinada pela gravidade e tipo de infecção, sensibilidade dos organismos infecciosos, idade, peso e função renal do paciente. Em regra, poderá ser utilizado o seguinte esquema posológico:
Infecções do tracto respratório (conforme a gravidade e o organismo causador):
2 x 250 – 500 mg

Infecções do tracto urinário:
– agudas, não complicadas: 2 x 125 mg a 1 – 2 x 250 mg
– cistite na mulher (antes da menopausa): dose única 250 mg
– complicadas: 2 x 250 – 500 mg

Gonorreia:
– extragenital: 2 x 125 mg
– aguda, não complicada: dose única 250 mg

Diarreia:1 – 2 x 500 mg Outras infecções: 2 x 500 mg (ver indicações)

Infecções particularmente graves, potencialmente fatais, tais como:
– Pneumonia provocada por estreptococos: 2 x 750 mg
– Infecções recorrentes na fibrose quística: 2 x 750 mg
– Infecções ósseas e articulares: 2 x 750 mg
– Septicemia: 2 x 750 mg
– Peritonite: 2 x 750 mg
(Em particular quando existe evidência de Pseudomonas, Staphylococcus ou Streptococcus)
Antraz por inalação (pós-exposição): 2 x 500 mg Anexite e Prostatite: 2 x 500 mg
Idosos
Nos doentes idosos a dose deve ser tão baixa quanto possível, sendo estabelecida em função da gravidade da doença e da taxa de depuração de creatinina.

Crianças
Dados clínicos e farmacocinéticos suportam a utilização de ciprofloxacina em doentes pediátricos com fibrose quística (idade compreendida entre 5 -17 anos) com exacerbação pulmonar aguda associada a infecções por P. aeruginosa, numa dosagem de 20 mg/Kg, por via oral, duas vezes por dia (dose diária máxima 1500 mg).

Antraz por inalação (pós-exposição)
Adultos: 500 mg duas vezes por dia (ver acima).
Crianças: 15 mg/kg duas vezes ao dia. A dose máxima de 500 mg por administração não deve ser excedida (dose máxima diária de 1000 mg). O tratamento deve ser iniciado logo que possível após a suspeita ou confirmação da exposição.

Modo de administração
Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros com um pouco de líquido.
Os comprimidos podem ser tomados independentemente das refeições (a
ingestão com o estômago vazio acelera a absorção da substância activa).

Se, devido à gravidade da doença ou a outras quaisquer outras razões, o doente não puder ingerir comprimidos, recomenda-se iniciar a terapêutica com uma formulação intravenosa de ciprofloxacina.
Após administração intravenosa, o tratamento pode prosseguir por via oral.
Duração do Tratamento Adultos
A duração do tratamento depende da gravidade da doença bem como do curso clínico e bacteriológico. É essencial prosseguir o tratamento pelo menos durante três dias após o desaparecimento da febre ou dos sintomas clínicos.

Duração média do tratamento:
– 1 dia na gonorreia aguda não complicada e na cistite;
– no máximo 7 dias nas infecções renais, do tracto urinário e da cavidade abdominal;
– durante toda a fase neutropénica nos doentes com imunodeficiências;
– no máximo dois meses na osteomielite;
– e 7 – 14 dias em todas as restantes infecções.

Nas infecções por estreptococos o tratamento deve ser mantido durante um período mínimo de 10 dias tendo em vista o risco de complicações tardias.

As infecções causadas por Chlamydia deverão ser também tratadas durante um periodo mínimo de 10 dias.

Crianças
Na exacerbação pulmonar aguda da fibrose quística associada a infecção por P. aeruginosa em doentes pediátricos (idade compreendida entre 5 – 17 anos) a duração do tratamento é de 10 – 14 dias.

Antraz por inalação (pós-exposição) em adultos e crianças
A duração total do tratamento com ciprofloxacina do antraz por inalação (pós-exposição) é de 60 dias.
Insuficiência renal ou insuficiência hepática Adultos
1. Insuficiência renal
1.1 Nas situações em que a taxa de depuração da creatinina se situar entre 31 e 60 mL/min./1,73 m2 ou em que a concentração sérica de creatinina se situar entre 1,4 e 1,9 mg/100 mL, a dose diária máxima deverá ser de 1000 mg por dia (via oral).
1.2 Nas situações em que a taxa de depuração da creatinina for igual ou inferior a 30 mL/min./1,73 m2 ou em que a concentração sérica de creatinina for igual ou superior a 2,0 mg/100 mL, a dose diária máxima deverá ser de 500 mg por dia (via oral).

2. Insuficiência renal + hemodiálise
Dose conforme indicado em 1.2.; a administrar nos dias em que o doente é submetido a diálise e na sequência da mesma.

3. Insuficiência renal + DPC
Administração dos comprimidos revestidos de ciprofloxacina (oral) no seguinte esquema posológico:
1 x comprimido revestido de 500 mg (ou 2 x comprimidos revestidos de 250
mg)

4. Insuficiência hepática
Não são necessários ajustamentos da dose.

5. Insuficiência renal e hepática
Ajustamento da dose conforme especificado em 1.1. e 1.2.

4.3 Contra-indicações
A ciprofloxacina está contra-indicada nos doentes que apresentem hipersensibilidade à ciprofloxacina, a qualquer um dos excipientes do medicamento ou a outros agentes quimioterapêuticos do grupo das quinolonas.

História de lesões tendinosas induzidas por quinolonas.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Uso pediátrico
À semelhança de outras substâncias pertencentes à mesma classe, a ciprofloxacina provoca artropatia nas articulações de suporte de peso em animais jovens. A análise dos dados de segurança disponíveis relativos ao uso de ciprofloxacina em doentes com idade inferior a 18 anos, cuja maioria sofria de fibrose quística, não revelou evidência de lesão cartilagínea ou articular relacionada com a substância.
Não está recomendado o uso de ciprofloxacina em indicações que não seja o tratamento da exacerbação pulmonar aguda de fibrose quística causada por infecção por P. aeruginosa e da utilização no antraz por inalação (pós-exposição).
Para a indicação antraz por inalação (pós-exposição) a avaliação risco-beneficío indica que a administração a doentes pediátricos é apropriada. Para informações relativamente à dose pediátrica no antraz por inalação (pós-exposição) ver a secção “Posologia e modo de administração” e “Antraz por inalação – informações adicionais” na secção “Propriedades farmacodinâmicas”).

Sistema gastrointestinal
No caso de ocorrência de diarreias graves e persistentes durante ou após a terapêutica, deve ter-se em consideração que este sintoma pode dissimular uma doença intestinal de natureza grave (colite pseudomembranosa potencialmente fatal e com possível desfecho mortal) requerendo tratamento imediato. Em tais casos, deve-se interromper a administração de ciprofloxacina e iniciar uma terapêutica adequada (por exemplo, vancomicina oral, 4 x 250 mg/dia). São contra-indicados os medicamentos inibidores do peristaltismo.

Particularmente em doentes com antecedentes de lesões hepáticas pode verificar-se uma subida temporária do nível das transaminases, da fosfatase alcalina ou ainda icterícia colestática.

Sistema nervoso
Nos doentes epilépticos e em doentes com antecedentes de perturbações do SNC (por exemplo, baixo limiar convulsivo, antecedentes de crises convulsivas, déficite de irrigação cerebral, alterações da estrutura cerebral ou acidente vascular cerebral), a ciprofloxacina só deve ser utilizada após considerar-se cuidadosamente a relação risco – benefício, uma vez que estes doentes podem ser afectados por efeitos secundários a nível do sistema nervoso central.
Em alguns casos as reacções a nível do SNC manifestaram-se logo a seguir à primeira administração de ciprofloxacina. Em casos raros a depressão ou psicose podem evoluir para comportamentos autodestrutivos. Nestes casos deve-se suspender o tratamento com ciprofloxacina e informar imediatamente o médico.

Hipersensibilidade
Em alguns casos ocorreram reacções alérgicas e de hipersensibilidade logo após a primeira administração de ciprofloxacina. Nestes casos o médico deverá ser imediatamente informado.
Em casos muito raros as reacções anafilácticas/anafilactóides podem progredir para choque de natureza muito grave, em alguns casos logo após a primeira administração. Nestes casos, dever-se-á interromper o tratamento com ciprofloxacina, sendo necessário tratamento médico (p.ex. terapêutica do choque).

Sistema músculo-esquelético
Tendinites e rupturas de tendão (particularmente do tendão de Aquiles) ocorreram em associação com a terapêutica com fluoroquinolonas. Estas reacções foram particularmente notadas em doentes idosos e na terapêutica concomitante com corticosteróides. Aos primeiros sinais de dor ou inflamação do tendão o tratamento deve ser interrompido e o membro afectado mantido em repouso.
Se os sintomas envolverem o tendão de Aquiles devem ser tomadas medidas que assegurem que não ocorra ruptura de ambos os tendões (por exemplo: ambos devem ser suportados com um apoio ortopédico adequado). A ciprofloxacina pode exacerbar os sintomas de miastenia gravis. Assim, caso se verifique algum sinal ou sintoma de exacerbação de miastenia gravis, deverá recorrer-se ao médico.

Pele e anexos
Demonstrou-se que a ciprofloxacina pode provocar reacções de fotossensibilidade. Os doentes submetidos a tratamento com ciprofloxacina deverão evitar exposição directa à luz solar ou à luz UV. A terapêutica deverá ser interrompida se ocorrer fotossensibilização (i.e. reacções cutâneas semelhantes a queimadura solar).

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
A administração simultânea de ciprofloxacina (por via oral) e de ferro, sucralfato ou antiácidos e de fármacos altamente tamponados (p.ex. antiretrovíricos) contendo magnésio, alumínio ou cálcio reduz a absorção de ciprofloxacina. Consequentemente, recomenda-se que a administração de ciprofloxacina seja efectuada ou 1 – 2 horas antes ou, pelo menos, 4 horas depois daqueles fármacos.

Esta restrição não se aplica aos antiácidos pertencentes à classe dos bloqueadores dos receptores H2.

A administração concomitante de ciprofloxacina e de teofilina pode provocar uma subida indesejável da concentração sérica de teofilina, podendo originar efeitos secundários induzidos pela teofilina; em casos muito raros estes efeitos secundários podem pôr a vida em risco ou ser fatais.
Nos casos em que não é possível prescindir da administração simultânea destes dois fármacos, é necessário proceder à monitorização das concentrações séricas de teofilina e reduzir convenientemente a dosagem de teofilina.
Os estudos realizados em animais revelaram que a associação de doses muito elevadas de quinolonas (inibidores da girase) com alguns anti-inflamatórios não-esteróides (mas não o ácido acetilsalicílico) pode provocar convulsões.

Na sequência da administração simultânea de ciprofloxacina e de ciclosporina foi observado um .aumento temporário da concentração de creatinina sérica, pelo que se considera necessário, nestes doentes, um controlo frequente desses valores (duas vezes por semana).

A administração simultânea de ciprofloxacina e de varfarina pode potenciar o efeito da varfarina.

Em casos particulares, a administração concomitante de ciprofloxacina e glibenclamida pode intensificar a acção da glibenclamida (hipoglicémia).
O probenecide interfere com a secreção renal de ciprofloxacina. A co-administração de probenacide e ciprofloxacina aumenta as concentrações séricas de ciprofloxacina.
A metoclopramida acelera a absorção da ciprofloxacina, resultando num espaço de tempo mais reduzido até atingir as concentrações plasmáticas máximas. Não se observou qualquer efeito sobre a biodisponibilidade da ciprofloxacina.

A administração de vitaminas diminui a absorção de ciprofloxacina de 20 a 50

O transporte tubular renal de metotrexato pode ser inibido pela administração concomitante de ciprofloxacina o que, potencialmente, pode resultar num aumento dos níveis plasmáticos de metotrexato. Isto pode aumentar o risco de reacções tóxicas associadas ao metotrexato. Deste modo, os doentes tratados com metotrexato devem ser cuidadosamente monitorizados quando o tratamento concomitante com ciprofloxacina estiver indicado. A ciprofloxacina inibe o CYP1A2 o que pode determinar o aumento das concentrações séricas de outras substâncias administradas concomitantemente e também metabolizadas por esta enzima (ex. teofilina, clozapina, tacrina, ropinirol, tizanidina). Os doentes que tomam estas substâncias concomitantemente com a ciprofloxacina deverão ser cuidadosamente vigiados relativamente aos sinais clínicos de sobredosagem, podendo revelar-se necessária a monitorização sérica, especialmente no caso da teofilina.

4.6 Gravidez e aleitamento
A ciprofloxacina não deve ser prescrita a mulheres grávidas ou mães a amamentar uma vez que não se dispõe de experiência sobre a segurança da sua utilização nestes grupos de doentes e ainda que, os resultados obtidos nos estudos em animais demonstraram não ser totalmente improvável a ocorrência de lesões nas cartilagens articulares no organismo jovem.

As experiências realizadas em animais não revelaram quaisquer indícios de efeitos teratogénicos (malformações).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar de máquinas
Mesmo quando utilizado de acordo com as recomendações, este medicamento pode afectar as reacções, de modo a interferir com a capacidade de condução de veículos ou de utilização de máquinas (especialmente se combinado com álcool).

4.8 Efeitos indesejáveis

Reacções adversas mais comuns baseadas na totalidade de estudos clínicos com ciprofloxacina e ordenadas de acordo com as categorias de frequência CIOMS III e sistema corporal e designações segundo COSTART (5th Edition, 1995)(n=41151 doentes, situação em 20/11/1997)

Náuseas, diarreia Erupções cutâneas (“rash”)

SISTEMA CORPORAL Incidência de frequência > 1% < 10%
Sistema digestivo: Pele e anexos:
Incidência de frequência > 0,1% < 1%

Organismo como um todo: Dores abdominais, monilíase, astenia
(sensação geral de fraqueza, fadiga).

Sistema cardiovascular: (trombo)flebite

Sistema digestivo:

Sistema sanguíneo e linfático:
Alterações metabólicas nutricionais:
Sistema músculo-esquelético: Sistema nervoso:

Pele e anexos:

Órgãos dos sentidos:
Aumento de SGOT, aumento de SGTP, vómitos, dispepsia, alteração nos valores das provas de função hepática, aumento da fosfatase alcalina, anorexia, flatulência, bilirrubinémia
Eosinofilia, leucopénia
Aumento da creatinina, aumento da ureia
Artralgia (dores nas articulações)
Cefaleias, tonturas, insónia, agitação, confusão
Prurido, erupções maculopapulares, urticária
Alterações do paladar

Incidência de frequência > 0,01% < 0,1%
Sistema cardiovascular:

Sistema digestivo:

Sistema sanguíneo e linfático:

Hipersensibilidade:

Alterações metabólicas:

Taquicardia, enxaqueca, síncope
(desmaio), vasodilatação
(afrontamentos)
Monilíase (oral), icterícia, ictrerícia colestática, colite pseudomembranosa
Anemia, leucopénia (granulocitopénia),
leucocitose, alteração dos valores de
protrombina, trombocitopénia,
trombocitémia (trombocitose)
Reacção alérgica, febre iatrogénica, reacção anafilactóide (anafiláctica)
Edema (periférico, vascular, facial),
Sistema músculo-esquelético: Sistema nervoso:

Sistema respiratório: Pele e anexos: Orgãos dos sentidos:

Sistema urogenital: hiperglicémia
Mialgia (dor muscular), edema das articulações
Alucinações, sudorese, parestesias (paralgesia periférica), ansiedade, sonhos estranhos (pesadelos), depressão, tremor, convulsão
Dispneia, edema da laringe

Reacções de fotossensibilidade
Zumbidos, surdez transitória (especialmente para as frequências altas), alterações da visão, diplopia, visão cromática, perda do paladar (alterações do paladar)
Insuficiência renal aguda, alteração da função renal, monilíase vaginal, hematúria, cristalúria, nefrite instersticial

Incidência de frequência < 0,01%

Sistema cardiovascular:

Sistema digestivo:
Sistema sanguíneo e linfático:
Hipersensibilidade:

Sistema nervoso: Pele e anexos:

Vasculite (petéquias, vesículas hemorrágicas, pápulas, formação de crostas)
Monilíase (gastrintestinal), hepatite Anemia hemolítica
Choque (anafiláctico, susceptível de colocar a vida em risco), erupções pruriginosas
Crises de grande mal, marcha insegura Petéquias, eritema multiforme (minor),

eritema nodosum.
Reacções adversas mais comuns baseadas em notificações espontâneas e ordenadas de acordo com as categorias de frequência CIOMS III e sistema corporal e designações segundo COSTART (5th Edition, 1995) e calculadas com base na exposição dos doentes (n=7790 casos relatados, situação em 30/09/1997)

Incidência de frequência < 0,01%
Sistema digestivo:

Sistema sanguíneo e linfático:

Sistema músculo-esquelético:

Sistema nervoso: Pele e anexos:

Hipersensibilidade: Órgãos dos sentidos:

Necrose hepática (muito raramente pode progredir para insuficiência hepática potencialmente fatal), colite pseudo-membranosa potencialmente fatal e com possível desfecho mortal.
Petéquias (hemorragias cutâneas punctiformes),
pancitopenia,agranulocitose.
Tendinite(predominantemente
aquilotendinite); ruptura parcial ou
completa do tendão
(predominantemente do tendão de Aquiles). Exacerbação dos sintomas da miastenia gravis.
Psicose, hipertensão intracraniana
Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica (Síndrome de Lyell)
Reacção semelhante à doença do soro
Parosmia (alteração do olfacto), anosmia (geralmente reversível após interrupção do tratamento)

4.9. Sobredosagem
Na eventualidade de sobredosagem oral aguda excessiva foi referida, em alguns casos, toxicidade renal reversível.
Nestas circunstâncias e para além das medidas de emergência de rotina, recomenda-se controlo da função renal e a administração de antiácidos contendo Mg2+ ou Ca2+ que reduzem a absorção de ciprofloxacina. Após hemodiálise ou diálise peritoneal apenas uma pequena quantidade de ciprofloxacina (<10%) é eliminada do organismo.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO CIPROFLOXACINA NIXIN

5.1. Propriedades Farmacodinâmicas:
Grupo Farmacoterapêutico: 1.1.10 – Antibacterianos – Quinolonas Código ATC: J 01MA 02

In vitro, a ciprofloxacina é extraordinariamente eficaz contra virtualmente todos os agentes patogénicos gram-negativos, incluindo Pseudomonas aeruginosa. É também eficaz contra os agentes patogénicos gram-positivos, como os estafilococos e os estreptococos. No geral, os anaeróbios são menos sensíveis.

A ciprofloxacina é dotada de uma rápida acção bactericida, não só na fase de proliferação, como também na fase de repouso.

No decurso da fase de proliferação de uma bactéria, tem lugar um enrolamento e desenrolamento segmental dos cromossomas. Neste processo, desempenha um papel decisivo uma enzima denominada ADN-girase. A ciprofloxacina inibe esta ADN-girase, anulando o metabolismo bacteriano, uma vez que impede que informações vitais possam ser lidas no cromossoma bacteriano.
A resistência à ciprofloxacina desenvolve-se lentamente e por fases (tipo multietapas).

Com a ciprofloxacina não se observou um desenvolvimento de resistência mediada pelos plasmídeos, semelhante à que se verifica com antibióticos beta-lactâmicos, aminoglicosidos e tetraciclinas. Do ponto de vista clínico, é de todo o interesse que as bactérias portadoras de plasmídeos sejam também completamente sensíveis à ciprofloxacina.

Graças ao seu mecanismo de acção especial, a ciprofloxacina não evidencia resistência paralela geral a outros grupos farmacológicos importantes e quimicamente diferentes, tais como antibióticos beta-lactâmicos, aminoglicosidos, tetraciclinas, antibióticos macrólidos ou peptídicos, sulfamidas, trimetropime ou derivados do nitrofurano. No âmbito da sua área de indicações, a ciprofloxacina é completamente eficaz contra os agentes patogénicos resistentes aos grupos de antibióticos atrás referidos.

Observa-se resistência paralela dentro do grupo dos inibidores da girase. Todavia, devido ao elevado índice de sensibilidade primária à ciprofloxacina, evidenciado pela maioria dos microrganismos, verifica-se ser menos acentuada, com este fármaco, a resistência paralela. A ciprofloxacina é assim, frequentemente, também eficaz contra organismos patogénicos que evidenciam já resistência aos inibidores da girase de menor eficácia. Dada a sua estrutura química, a ciprofloxacina é totalmente eficaz contra as bactérias produtoras de beta-lactamase.

A ciprofloxacina pode ser utilizada em combinação com outros antibióticos. Os estudos in vitro em germes geralmente sensíveis e em que a ciprofloxacina foi utilizada em combinação com antibióticos beta-lactâmicos e aminoglicosidos revelaram, sobretudo, efeitos aditivos ou indiferentes; foram relativamente raros aumentos sinergísticos da eficácia e muito raros efeitos antagonísticos.

São possíveis as seguintes associações: Pseudomonas: azlocilina, ceftazidima
Estreptococos: mezlocilina, azlocilina, outros antibióticos beta-lactâmicos eficazes
Estafilococos: antibióticos beta-lactâmicos, em especial isoxazolilpenicilinas, vancomicina Anaeróbios: metronidazol, clindamicina

Antraz por inalação – informações adicionais
As concentrações séricas de ciprofloxacina atingidas no Homem são um marcador que permite prever de forma razoável o benefício clínico e constituem a base desta indicação.

As concentrações séricas médias de ciprofloxacina associadas a uma melhoria estatisticamente significativa da sobrevivência no modelo de antraz por inalação no macaco rhesus são alcançadas ou excedidas em adultos e doentes pediátricos tratados com regimes orais ou intravenosos (ver “Posologia e modo de administração”). A farmacocinética da ciprofloxacina foi avaliada em várias populações humanas. O pico médio de concentrações séricas atingido no estado estacionário em adultos tratados oralmente com 500 mg de 12 em 12 horas foi de 2,97 |ig/ml, e de 4,56 |ig/ml após uma dose intravenosa de 400 mg a cada 12 horas.
As concentrações séricas mínimas no estado estacionário para ambos os regimes foram de 0,2 | g/ml.

Num estudo em 10 doentes pediátricos de idades entre os 6 e os 16 anos, o pico médio das concentrações plasmáticas atingido foi de 8,3 |ig/ml e as concentrações mínimas variaram de 0,09 a 0,26 | g/ml, após duas perfusões intravenosas de 10 mg/kg durante 30 minutos administradas com um intervalo de 12 horas.
Após a segunda perfusão intravenosa os doentes foram passados para 15 mg/kg por via oral a cada 12 horas tendo atingido um pico médio de concentrações de 3,6 | g/ml após a dose oral inicial. Os dados de segurança a longo prazo após a administração de ciprofloxacina a doentes pediátricos, incluindo os efeitos sobre a cartilagem, são limitados, (para informações adicionais ver “Precauções”).

Foi efectuado um estudo em animais, controlado por placebo, em macacos rhesus expostos a uma dose média de 11 DL50 (-5,5 x 105) de esporos (intervalo 5 – 30 DL50) de B. anthracis. A concentração inibitória mínima (CIM) de ciprofloxacina para a estirpe de antraz usada neste estudo foi de 0,08 | g/ml. No estado estacionário, as concentrações séricas médias de ciprofloxacina atingidas na Tmax esperada (1 hora após a administração) após a administração oral nos animais estudados variaram de 0,98 a 1,69 |ig/ml, O valor mínimo das concentrações no estado estacionário 12 horas após a administração variou de 0,12 a 0,19 |ig/ml. A mortalidade devida ao antraz nos animais tratados durante 30 dias com o regime oral de ciprofloxacina com início 24 horas após a exposição foi significativamente menor (1/9), em comparação com o grupo placebo (9/10) [P=0,001]. O animal tratado com ciprofloxacina que morreu por antraz morreu após o período de 30 dias de administração do fármaco.

5.2. Propriedades Farmacocinéticas Absorção
Após a absorção oral de doses únicas de comprimidos de 250 mg, 500 mg e 750 mg, a ciprofloxacina é rápida e completamente absorvida, principalmente ao nível do intestino delgado, atingindo as concentrações séricas máximas ao fim de 1 – 2 horas.

Concentrações séricas médias de ciprofloxacina (mg/l) após administração oral (tempo após ingestão do comprimido)
Tempo (h) 250 mg 500 mg 750 mg
Õjõ 09 T/T 2,9
1 1,3 2,5 3,5
2 0,9 2 2,9
4 0,5 1,3 1,7
8 0,3 0,6 0,8
12 0,2 0,4 0,5

A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 70 – 80%. As concentrações séricas máximas (Cmax) e as áreas totais sob as curvas concentração sérica vs. tempo (AUC) aumentaram proporcionalmente à dose.

Distribuição
A ligação da ciprofloxacina às proteínas plasmáticas é baixa (20 – 30%) e a substância está presente no plasma, predominantemente sob a forma não-ionizada. A ciprofloxacina pode difundir-se livremente no espaço extracelular.
O amplo volume de distribuição no estado estacionário de 2 – 3 L/Kg de peso corporal mostra que a ciprofloxacina penetra nos tecidos, originando concentrações que excedem nitidamente os correspondentes níveis séricos.

Metabolismo
Foram referidas pequenas concentrações de 4 metabolitos, identificados como desetilenociprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), oxociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). Os metabolitos M1 a M3 evidenciam uma actividade antibacteriana comparável ou inferior à do ácido nalidíxico. O M4, presente na quantidade mais reduzida, apresenta uma actividade antimicrobiana em grande medida equivalente à da norfloxacina.

Eliminação
A ciprofloxacina é excretada na sua maior parte inalterada por via renal e, em menor proporção, por via não-renal.
A excreção da ciprofloxacina (em % da dose) é de 44,7% pela urina, e 25% pelas fezes; enquanto que a os seus metabolitos (M1- M4) é de 11,3% pela urina e de 7,5% pelas fezes.
A taxa de depuração renal situa-se entre 0,18 – 0,3 L/h/Kg e a depuração corporal total entre 0,48 – 0,60 L/h/Kg. A ciprofloxacina sofre filtração glomerular e secreção tubular.
A taxa de depuração não-renal da ciprofloxacina é principalmente devida a secreção trans- intestinal activa e também a metabolização, 1% da dose é excretada por via biliar. A ciprofloxacina está presente na bílis em concentrações elevadas.

5.3. Dados de Segurança Pré Clínica

Propriedades toxicológicas
A toxicidade aguda de ciprofloxacina após administração oral pode ser considerada muito baixa. Dependendo da espécie individual, a DL50 após perfusão intravenosa é de 125 – 290 mg/Kg.

Estudos de tolerabilidade subaguda com duração de 4 semanas

Administração por via oral: doses até 100 mg/Kg foram toleradas pelo rato, sem evidência de lesões. No cão foram observadas reacções pseudo-alérgicas devidas à libertação de histamina.
Administração por via parentérica: os grupos submetidos a dose mais elevada (80 mg/Kg em ratos e 30 mg/Kg em macacos) apresentaram no sedimento urinário cristais contendo ciprofloxacina. Observaram-se também alterações nos túbulos renais individuais, com reacções típicas de corpo-estranho devidas a precipitados semelhantes a cristais.
As alterações tubulares observadas (e à semelhança do que se verifica com aminoglicosidos) não deverão ser interpretadas como um efeito tóxico primário da ciprofloxacina, mas como reacções inflamatórias secundárias de corpo-estranho, devidas à precipitação de um complexo cristalino no sistema distal do túbulo renal (ver também estudos de tolerabilidade subcrónica e crónica).

Estudos de tolerabilidade sub-crónica até 3 meses

Administração oral: todas as doses iguais ou inferiores a 500 mg/Kg foram toleradas pelo rato sem indícios de lesões. No macaco registou-se cristalinúria e alterações a nível dos túbulos renais no grupo de dose mais elevada (135 mg/Kg).

Administração parentérica: embora as alterações nos túbulos renais observados no rato fossem, em alguns casos, muito ligeiras, elas foram uma constante em todos os grupos de dosagem. No macaco, registaram-se apenas no grupo de dose mais elevada (18 mg/Kg) e estavam associadas a índices ligeiramente reduzidos no número de eritrócitos e nos valores de hemoglobina.

Estudos de tolerabilidade crónica até 6 meses

Administração oral: Doses iguais ou inferiores a 500 mg/Kg e 30 mg/Kg foram toleradas sem lesões por ratos e macacos, respectivamente. Foram novamente observadas alterações nos túbulos renais distais em alguns macacos do grupo de dose mais elevada (90 mg/Kg).

Administração parentérica: No grupo de dose mais elevada (20 mg/Kg) registaram-se no macaco concentrações ligeiramente elevadas de ureia e de creatinina, bem como alterações nos túbulos renais distais.

Carcinogenicidade
Nos estudos de carcinogenicidade no ratinho (21 meses) e rato (24 meses) com doses de até cerca 1000 mg/Kg de peso corporal/dia no ratinho e de 125 mg/Kg de peso corporal/dia no rato (aumentadas para 250 mg/Kg peso corporal/dia após 22 semanas), não se registou evidência de potencial carcinogénico a qualquer nível de dosagem.

Toxicologia reprodutiva

Estudos de fertilidade no rato
A fertilidade, o desenvolvimento intra-uterino e pós-natal das crias e a fertilidade da geração F1 não foram afectadas pela ciprofloxacina.

Estudos de embriotoxicidade
Estes estudos não produziram evidência de qualquer efeito embriotóxico ou teratogénico da ciprofloxacina.
Desenvolvimento peri- e pós-natal no rato: Não se detectaram quaisquer efeitos no desenvolvimento peri ou pós-natal dos animais. No final do período de criação, as investigações histológicas não evidenciaram qualquer sinal de lesão articular nas crias.

Mutagénese
Foram realizados com ciprofloxacina 8 ensaios de mutagenicidade in vitro. Os resultados são seguidamente indicados:
– Salmonella: Microssome Test (negativo);
– E. Coli: DNA Repair Assay (negativo);
– Mouse Lymphoma Cell Forward Mutation Assay (positivo);
– Chinese Hamster V79 Cell HGPRT Test (negativo);
– Syrian Hamster Embryo Cell Transformation Assay (negativo);
– Saccharomyces cerev: Point Mutation Assay (negativo), Mitotic Crossover and Gene Conversion Assay (negativo);
– Rat Hepatocyte Primary Culture DNA Repair Assay (UDS) (positivo).

Verifica-se assim que dois dos oito testes foram positivos, mas os resultados dos 4 seguintes sistemas de ensaio in vivo foram negativos:
– Rat Hepatocyte DNA Repair Assay
– Micronucleous Test (ratinho)
– Dominant lethal test (ratinho)
– Chinese Hamster Bone Marrow

Embora dois dos oito ensaios in vitro (i.e. o Mouse Lymphoma Cell Forward Mutation Assay e o Rat Hepatocyte Primary Culture DNA Repair Assay (UDS)) fossem positivos, todos os modelos de ensaio in vivo abrangendo todos os terminais relevantes produziram resultados negativos.
Sumarizando poder-se-á afirmar que a ciprofloxacina não possui potencial mutagénico. Esta afirmação é confirmada pelo resultado negativo dos estudos de carcinogenicidade a longo prazo no ratinho e no rato.

Estudos especiais de tolerabilidade
Os estudos comparativos em animais quer com inibidores da girase mais antigos (p. ex. ácido nalixídico e ácido pipemídico) quer com os mais recentes (p. ex. norfloxacina e ofloxacina) demonstraram que esta classe de substâncias produz um padrão característico de lesões. Podem referir-se: lesão renal, lesão das cartilagens de articulações de suporte de peso em animais jovens e lesão ocular.

Tolerabilidade renal
A cristalização observada em estudos de experimentação animal ocorreu preferencialmente sob condições de pH que não se aplicam no Homem.

Em comparação com uma perfusão rápida, uma perfusão lenta de ciprofloxacina reduz o risco de precipitação de cristais.

A precipitação de cristais não induz imediata e automaticamente lesão renal. Nos estudos em animais, a lesão ocorreu apenas na sequência de doses elevadas, com níveis de cristalúria correspondentemente elevados. Assim, por exemplo, embora sempre provocassem cristalúria, mesmo as doses elevadas foram toleradas durante 6 meses sem lesão e sem reacções de corpo-estranho nos túbulos renais distais individuais.

Não se observou lesão renal sem a presença de cristalúria. Nestas circunstâncias, a lesão renal observada em estudos com animais, não deve ser portanto considerada (como é por exemplo o caso dos aminoglicosidos) como uma acção renal tóxica primária da ciprofloxacina sobre o tecido renal, mas como reacções inflamatórias secundárias de corpo-estranho típicas, devidas à precipitação de um complexo cristalino de ciprofloxacina, magnésio e proteína.

Estudos de tolerabilidade articular
À semelhança do que se conhece de outros inibidores da girase a ciprofloxacina provoca lesão das grandes articulações de suporte de peso em animais jovens.

A extensão da lesão da cartilagem varia em função da idade, espécie e dose; a lesão pode ser reduzida, retirando o peso sobre as articulações. Os estudos efectuados em animais adultos (rato, cão) não revelaram evidência de lesões a nível das cartilagens.

Estudos destinados a excluir efeitos cataratogénicos
Com base nas investigações efectuadas pode afirmar-se, do ponto de vista toxicológico, que a terapêutica com ciprofloxacina não envolve qualquer risco de indução de cataratas, em particular pelo facto de na administração parentérica poder ser calculada a biodisponibilidade máxima e ser de 6 meses a duração da administração.

Estudos de tolerabilidade a nível da retina
A ciprofloxacina liga-se às estruturas que contêm melanina, incluindo a retina. Foram avaliados em várias espécies animais pigmentadas os potenciais efeitos da ciprofloxacina sobre a retina. O tratamento com ciprofloxacina não exerceu qualquer efeito sobre as estruturas morfológicas da retina, nem sobre achados electroretinográficos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO CIPROFLOXACINA NIXIN
6.1 Lista de excipientes
Amido de milho, celulose microscristalina, crospovidona, silica precipitada, estearato de magnésio. methocel E5 premium, methocel E15 premium, propylenoglicol, opaspray M-1-7111B.

6.2 Incompatibilidades
Não são conhecidas incompatibilidades à data.

6.3 Prazo de validade
5 anos

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Os comprimidos revestidos são acondicionados em blisters termoformados de 8 unidades cada. Para as apresentações de uma unidade, o blister tem um alvéolo preenchido e 7 alvéolos selados. Nas restantes apresentações o número de blisters varia consoante o número de unidades por embalagem. O blister é constituído por PVC/PVCD.
O(s) blister(s), conjuntamente com um folheto informativo são acondicionados em caixa de cartão normalizada, impressa segundo legislação em vigor.

6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

MEPHA – Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A – Piso 2 Porto Salvo
2740-298 PORTO SALVO – PORTUGAL

8. Números da Autorização de Introdução no Mercado

Ciprofloxacina Nixin 250 mg comprimidos revestidos
Embalagens de 1 comprimido revestido: Registo n° 4523593 Embalagens de 8 comprimidos revestidos: Registo n° 2126399 Embalagens de 16 comprimidos revestidos: Registo n° 2126498

Ciprofloxacina Nixin 500 mg comprimidos revestidos
Embalagens de 1 comprimido revestido: Registo n° 4523692 Embalagens de 8 comprimidos revestidos: Registo n° 4523791 Embalagens de 16 comprimidos revestidos: Registo n° 2126696

Ciprofloxacina Nixin 750 mg comprimidos revestidos
Embalagens de 1 comprimido revestido: Registo n° 4523890 Embalagens de 8 comprimidos revestidos: Registo n° 4523999 Embalagens de 16 comprimidos revestidos: Registo n° 2504694

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO:

Ciprofloxacina Nixin 250 mg comprimidos revestidos e Ciprofloxacina Nixin 500 mg comprimidos revestidos: 22/12/1992 Ciprofloxacina Nixin 750 mg comprimidos revestidos: 30/04/1997

10. Data da revisão do texto
31-01-2008