Doxorrubicina Medac Doxorrubicina bula do medicamento

Neste folheto:
1. O que é Doxorubicina medac e para que é utilizado
2. Antes de lhe ser administrado Doxorubicina medac
3. Como é administrado Doxorubicina medac
4. Efeitos secundários possíveis
5. Como conservar Doxorubicina medac
6. Outras informações


FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Doxorubicina medac 2 mg/ml solução para perfusão

Cloridrato de doxorrubicina

Leia atentamente este folheto antes de lhe ser administrado este medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

1. O QUE É DOXORUBICINA MEDAC E PARA QUE É UTILIZADO

A doxorrubicina pertence a um grupo de medicamentos conhecidos por antraciclinas.
Actua destruindo as células tumorais e do cancro em circulação no sangue. O seu médico pode explicar-lhe como é que a doxorrubicina pode ajudar na sua doença específica.

Este medicamento é utilizado para tratar: cancro da mamacancro do ováriocancro do úterocancro da bexigacancro do pulmãocancro da tiróidecancro dos tecidos moles e dos ossos (sarcoma)neuroblastoma (cancro das células nervosas)tumor de Wilmslinfoma maligno (linfoma de Hodgkin e não Hodgkin)leucemias (cancro que causa uma produção anormal de células sanguíneas)
cancro dos glóbulos brancos (mieloma múltiplo)

2. ANTES DE LHE SER ADMINISTRADO DOXORUBICINA MEDAC

Não lhe deve ser administrado Doxorubicina medac nos seguintes casos, portanto informe o seu médico
? se já teve uma reacção de hipersensibilidade à doxorrubicina ou a qualquer dos componentes de Doxorubicina medac ou a outras antraciclinas;
? se lhe disseram que o seu sangue é muito fluido (a sua medula óssea não funciona bem);
? se tem ou já teve problemas cardíacos.
? se lhe foi administrado anteriormente doxorrubicina, outras antraciclinas, outros medicamentos antitumorais ou imunossupressores;
? se tem a tendência para sangrar facilmente;
? se tem qualquer tipo de infecção;
? se tem úlceras da boca;
? se o seu fígado não funciona bem;
? se tem uma infecção da bexiga ou se tem sangue na urina (no caso do medicamento lhe ser administrado directamente na bexiga)se está a amamentar

Tome especial cuidado com Doxorubicina medac e informe o seu médico
? se foi submetido anteriormente a radioterapia;
? se está grávida, a tentar engravidar, provavelmente quer tentar engravidar no futuro ou, no caso de ser homem, quer ter um filho;
? se está a seguir uma dieta com restrição de sódio.

Se tiver uma sensação de ardor na zona da perfusão, esta pode ser um sinal de um erro de injecção e a perfusão deve ser imediatamente interrompida.

Deve evitar o contacto com pessoas que foram vacinadas recentemente contra a poliomielite quando estiver a ser submetido a tratamento com Doxorubicina medac.

Ao utilizar Doxorubicina medac com outros medicamentos
Informe o seu médico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Os seguintes medicamentos podem interagir com Doxorubicina medac:outros citostáticos (medicamentos contra o cancro), como por exemplo, antraciclinas
(daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina), cisplatina, ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, fluorouracilo, mitomicina C, taxanos (por exemplo, paclitaxel), mercaptopurina, metotrexato, estreptozocina;medicamentos cardioactivos (medicamentos para doenças do coração), por exemplo, bloqueadores dos canais de cálcio, verapamil, digoxina;inibidores do citocromo P-450 (medicamentos que impedem que a substância citocromo

P-450 actue, a qual é importante para a desintoxicação do organismo; por exemplo, a cimetidina)medicamentos que induzem o citocromo P-450 (por exemplo, rifampicina, barbitúricos);antiepilépticos (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, valproato);heparina (previne a coagulação do sangue);derivados da amidopiridina (analgésicos);anti-retrovirais (medicamentos contra formas especiais de vírus, como por exemplo, ritonavir utilizado contra a SIDA);cloranfenicol;sulfonamidas (medicamentos contra as bactérias);progesterona (por exemplo, na ameaça de aborto);anfotericina (medicamento utilizado contra doenças causadas por fungos);vacinas vivas (por exemplo, contra a poliomieliete, a malária);trastuzumab (utilizado no tratamento do cancro da mama);clozapina (medicamento antipsicótico);pode ser necessário o ajuste da dose de medicamentos que diminuem o ácido úrico.

Note que estas afirmações também se podem aplicar a medicamentos já utilizados algum tempo antes ou que serão utilizados em qualquer altura no futuro.

Gravidez e aleitamento
Se for uma mulher, deve evitar engravidar durante o tratamento com doxorrubicina ou até
6 meses após terminar o tratamento.

Se for homem, deve tomar as precauções adequadas para assegurar que a sua parceira não engravida durante o seu tratamento com doxorrubicina ou até 6 meses após terminar o tratamento. Se estiverem a pensar em ter filhos após o tratamento, aconselhem-se junto do vosso médico. Como a doxorrubicina pode causar infertilidade permanente, é aconselhável consultar o seu médico sobre a possibilidade de congelar o esperma antes do início do tratamento (criopreservação ou crioconservação).

A doxorrubicina não é recomendada se estiver grávida.

A amamentação deve ser interrompida durante o período de terapêutica com
Doxorubicina medac.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas
Devido à ocorrência frequente de sonolência, náuseas e vómitos, é aconselhado a não conduzir veículos e a não utilizar máquinas.

Informações importantes sobre alguns componentes de Doxorubicina medac
Informe o seu médico se está a seguir uma dieta com ingestão controlada de sódio. Deste modo, o seu médico terá em consideração que 1 ml de Doxorubicina medac contém

3,5 mg de sódio.

3. COMO É ADMINISTRADO DOXORUBICINA MEDAC

Modo e vias de administração
Não administre o medicamento a si próprio. O seu medicamento ser-lhe-á administrado como parte de uma perfusão intravenosa, num vaso sanguíneo, sob a orientação de especialistas. Será monitorizado regularmente durante e após o tratamento.
Se tem um cancro superficial da bexiga é possível que lhe seja administrado o medicamento directamente na bexiga (via intravesical).

Posologia
Normalmente, a posologia é calculada com base na área de superfície corporal. Quando utilizada em monoterapia, podem ser-lhe administrados 60 mg a 75 mg por metro quadrado da área de superfície corporal em intervalos de três semanas. A posologia pode ter de ser diminuída para 30 mg a 40 mg por metro quadrado da área de superfície corporal quando o medicamento é administrado em associação com outros medicamentos antitumorais. A posologia pode ser administrada numa dose única em intervalos de três semanas ou numa dose repartida durante três dias consecutivos (20 mg ? 25 mg por metro quadrado da área de superfície corporal em cada dia). Se for administrada semanalmente, a dose recomendada é de 20 mg por metro quadrado da área de superfície corporal.
O seu médico aconselhará qual a dose que vai necessitar.

Doentes com função hepática ou renal diminuída
Se a sua função hepática ou renal estiver diminuída, a dose deve ser diminuída/ajustada.
O seu médico aconselhará qual a dose que vai necessitar.

Crianças/Doentes obesos/Idosos/Doentes após radioterapia
A posologia pode ter de ser diminuída em crianças, em doentes obesos e em idosos ou se tiver sido submetido a radioterapia. O seu médico aconselhará qual a dose que vai necessitar.

Se lhe for administrado mais Doxorubicina medac do que deveria
Durante e após o tratamento será cuidadosamente monitorizado pelo seu médico ou enfermeiro. Os sintomas de uma sobredosagem correspondem a uma extensão dos efeitos secundários possíveis da doxorrubicina, especialmente as alterações sanguíneas e os problemas cardíacos. As perturbações cardíacas podem mesmo ocorrer até seis meses após lhe ter sido administrada a sobredosagem.
No caso de uma sobredosagem, o seu médico tomará as medidas apropriadas, como uma transfusão de sangue e/ou tratamento com antibióticos.
Informe o seu médico se ocorrer qualquer dos sintomas.

Efeitos quando o tratamento com Doxorubicina medac é interrompido ou suspenso mais cedo
O seu médico decidirá qual a duração do tratamento com Doxorubicina medac. Se o tratamento for suspenso antes do ciclo de tratamento aconselhado ter terminado, os efeitos da terapêutica com doxorrubicina podem diminuir.
Fale com o seu médico se quiser parar o tratamento.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como todos os medicamentos, Doxorubicina medac pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Contacte imediatamente o seu médico se detectar qualquer um dos seguintes efeitos secundários graves:

Os efeitos foram ordenados de acordo com a sua gravidade potencial:
? Pode desenvolver urticária, febre, arrepios, hipersensibilidade grave. Este tipo de reacção alérgica pode ser fatal.
? Problemas cardíacos – por exemplo, pode sentir o seu coração a bater de forma anormalmente rápida, com um aumento da frequência do pulso. No caso de problemas cardíacos, é efectuada normalmente a monitorização electrocardiográfica de rotina. Se já teve problemas cardíacos (mesmo que tenha sido há muito tempo) antes do tratamento com Doxorubicina medac informe o seu médico.
? Alterações sanguíneas – por exemplo, a sua vulnerabilidade a infecções pode aumentar, pode sangrar de forma anormal e pode observar sinais de anemia (fraqueza, cansaço, dificuldade em respirar com uma sensação de apreensão)

A sua urina pode ter uma cor vermelha, especialmente quando urinar pela primeira vez após cada injecção de Doxorubicina medac. Não é motivo de preocupações e a sua urina retomará rapidamente a sua cor normal.

A frequência dos efeitos secundários é classificada de acordo com as seguintes categorias:

Muito frequentes
mais de 1 em cada 10 doentes
Frequentes
com probabilidade de ocorrer em 1 a 10 doentes em cada 100
Pouco frequentes
com probabilidade de ocorrer em 1 a 10 doentes em cada 1.000
Raros
com probabilidade de ocorrer em 1 a 10 doentes em cada 10.000
Muito raros
menos de 1 em 10.000 doentes

Frequentes:

actividade diminuída da medula óssea que leva a uma diminuição das células sanguíneascardiomiopatia (doença cardíaca na qual o músculo cardíaco não funciona

adequadamente)alterações no electrocardiograma (inclui batimentos cardíacos irregulares)deficiência de células sanguíneas causando infecçõesnáuseas e/ou vómitos (sentir-se e/ou estar doente)mucosite (inflamação das membranas do tubo digestivo, que começa com sensações de ardor na boca e faringe)anorexia (perturbação alimentar)diarreia, que pode resultar em desidrataçãoinflamação da bexiga por vezes com micção dolorosa, necessidade de urinar mais vezes ou durante a noite ou sangue na urina (após administração na bexiga) alopecia (queda de cabelo e pêlos).sépsis (infecção grave de todo o corpo)septicemia (infecção bacteriana do sangue)

Pouco frequentes:desidrataçãoflebitereacção de hipersensibilidade local no campo de radiaçãohemorragia no estômago ou nos intestinosdor abdominalulceração e necrose do tubo digestivo inflamação da laringe e faringe

Raros:leucemia secundária (cancro do sangue que resulta do tratamento em associação com um tipo especial de outros medicamentos anticancerígenos)síndrome de lise tumoral (complicações resultantes da quimioterapia)reacções alérgicas graves incluindo erupção cutânea grave, comichão, febre, arrepios e dificuldade em respirardiminuição anormal dos glóbulos brancos quando administrada com outros medicamentos anticancerígenosconjuntivite (causa geralmente olhos vermelhos lacrimejantes)urticáriaerupção cutâneareacções eritematosas (sintomas do tipo da erupção cutânea) ao longo da veia utilizada para a injecçãoa pele e as unhas podem apresentar-se mais escuras do que é habitual.a separação do leito das unhas também pode ocorrer após o tratamento com doxorrubicina.arrepiosfebretonturas

Desconhecido:diminuição grave das células sanguíneas que pode causar hemorragia espontânea ou

anemiaafrontamentosinsuficiência cardíaca grave (perda da função cardíaca) inflamação das veiasformação de coágulos num vaso sanguíneobatimentos cardíacos irregularesbroncospasmo (tosse ou dificuldade em respirar)inflamação dos pulmões após radiaçãoaumento das enzimas hepáticasmorte local de células dos tecidos perda da função renal que pode causar falência renalnível elevado de ácido úrico no sangueausência de menstruaçãoinfertilidade nos homens, baixo volume de esperma ou ausência de esperma

Pode ocorrer ardor, vermelhidão e inchaço no local de administração. Se isto ocorrer durante uma perfusão, deve informar o médico ou enfermeiro, porque a injecção deve ser imediatamente interrompida e reiniciada noutro local.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR DOXORUBICINA MEDAC

Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Não utilize Doxorubicina medac após o prazo de validade impresso no rótulo e na embalagem exterior , após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.
Conservar no frigorífico (2°C ? 8°C). Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
O medicamento deve ser utilizado imediatamente após abertura do frasco para injectáveis.
Apenas para administração única. A solução não utilizada deve ser eliminada imediatamente após a primeira utilização.

Não utilize Doxorubicina medac se verificar que a solução não é transparente e vermelha e contém partículas.

Os resíduos do medicamento e do material que foi utilizado para a diluição e administração deve ser destruído de acordo com os procedimentos hospitalares normalizados aplicáveis a agentes citotóxicos com a devida atenção à legislação corrente relacionada com a eliminação de resíduos perigosos.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de Doxorubicina medac
1 ml contém 2 mg de cloridrato de doxorrubicina.

Cada frasco para injectáveis de 5 ml contém um teor total de cloridrato de doxorrubicina de 10 mg.
Cada frasco para injectáveis de 10 ml contém um teor total de cloridrato de doxorrubicina de 20 mg.
Cada frasco para injectáveis de 25 ml contém um teor total de cloridrato de doxorrubicina de 50 mg.
Cada frasco para injectáveis de 75 ml contém um teor total de cloridrato de doxorrubicina de 150 mg.
Cada frasco para injectáveis de 100 ml contém um teor total de cloridrato de doxorrubicina de 200 mg.

Os outros componentes são cloreto de sódio, ácido clorídrico (para ajuste do pH) e água para preparações injectáveis.

Qual o aspecto de Doxorubicina medac e conteúdo da embalagem

Doxorubicina medac é uma solução límpida, vermelha, praticamente isenta de partículas.

Dimensões das embalagens:
A solução é apresentada em embalagens de 1 ou 5 frascos para injectáveis contendo
5/10/25/75 ou 100 ml de solução, o que corresponde a 10/20/50/150 ou 200 mg da substância activa, cloridrato de doxorrubicina, por frasco para injectáveis

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstr. 3
20354 Hamburg
Alemanha

Fabricante:

Theaterstr. 6
22880 Wedel
Alemanha

Este folheto foi aprovado pela última vez em

A informação que se segue destina-se apenas aos médicos e aos profissionais dos cuidados de saúde:

Indicações terapêuticas

A doxorrubicina é um medicamento citotóxico que é indicado nas seguintes neoplasias:
Cancro do pulmão de pequenas células (CPPC)
Cancro da mama
Carcinoma recorrente do ovário
Tratamento sistémico do carcinoma da bexiga localmente avançado ou metastizado
Profilaxia intravesical de recorrências do carcinoma superficial da bexiga após ressecçãotransuretral
Terapêutica adjuvante e neoadjuvante do osteossarcoma
Sarcoma avançado dos tecidos moles em adultos
Sarcoma de Ewing
Doença de Hodgkin
Linfoma não Hodgkin
Leucemia linfática aguda
Leucemia mieloblástica aguda
Mieloma múltiplo avançado
Carcinoma endometrial avançado ou recorrente
Tumor de Wilms
Carcioma papilar/folicular da tiróide avançado
Carcinoma anaplásico da tiróide
Neuroblastoma avançado

A doxorrubicina é utilizada frequentemente em esquemas de quimioterapia de associação com outros citostáticos.

Posologia e modo de administração

O tratamento com doxorrubicina deve ser iniciado por um médico com vasta experiência no tratamento com citostáticos ou após este ter sido consultado.

Devido ao risco de uma cardiomiopatia letal, os riscos e os benefícios para cada doente em particular devem ser ponderados antes de cada administração.

Via intravenosa

Administração intravenosa:
A posologia da doxorrubicina depende do esquema posológico, do estado geral e do tratamento prévio do doente.

A fim de evitar uma cardiomiopatia, recomenda-se que a dose cumulativa total da

doxorrubicina (incluindo medicamentos relacionados como a daunorrubicina), administrada durante toda a vida do doente, não deve exceder 450-550 mg/m2 da área de superfície corporal. Se doentes com doença cardíaca concomitante forem submetidos a irradiação do mediastino e/ou do coração, a tratamento prévio com agentes alquilantes ou a tratamento concomitante com medicamentos potencialmente cardiotóxicos, e em doentes de alto risco (com hipertensão arterial com uma duração superior a 5 anos, com lesão cardíaca coronária, valvular ou miocárdica prévia ouidade superior a 70 anos), não deve ser excedida uma dose total máxima de 400 mg/m2 da área de superfície corporal e a função cardíaca destes doentes deve ser monitorizada (ver secção 4.4).
A solução é administrada através de uma perfusão intravenosa contínua de cloreto de sódio a 0,9% ou de dextrose a 5% numa veia de grande calibre utilizando uma agulha tipo borboleta, por injecção durante 2 a 3 minutos. Esta técnica minimiza o risco de trombose ou de extravasamento perivenoso, que podem causar celulite e necrose locais graves.

Normalmente, a posologia é calculada com base na área de superfície corporal. Nesta base, recomenda-se uma dose de 60 mg/m2 – 75 mg/m2 da área de superfície corporal em intervalos de três semanas quando a doxorrubicina é administrada em monoterapia. Caso se utilize em associação com outros antineoplásicos, a posologia da doxorrubicina deve ser diminuída para 30 mg/m2 a 40 mg/m2 em intervalos de três semanas.

Em doentes que não podem receber a dose total (ex., no caso de imunossupressão, idade avançada), uma posologia alternativa é de 15-20 mg/m2 da área de superfície corporal por semana.

Doentes submetidos a radioterapia prévia
Os doentes submetidos a radioterapia prévia na região mediastínica/pericárdica não devem receber doxorrubicina numa dose que exceda a dose cumulativa total de
400 mg/m2.

Doentes idosos
A posologia pode ter de ser diminuída nos idosos.

Crianças
Posologia em crianças
A posologia em crianças deve ser diminuída porque têm um risco acrescido de toxicidade cardíaca, especialmente de toxicidade tardia. Deve prever-se mielotoxicidade, sendo atingidos os valores mínimos 10 a 14 dias após o início do tratamento. A dose cumulativa máxima em crianças é de 400 mg/m2.

Disfunção hepática
Se a função hepática estiver alterada, a posologia deve ser diminuída de acordo com a tabela seguinte:

Níveis de bilirrubina sérica Retenção de BSP
Dose recomendada

20-50 micromol/l
9% – 15%
50% da dose normal

Mais de 50 micromol/l
Superior a 15%
25% da dose normal


Disfunção renal
Em casos de insuficiência renal com uma taxa de filtração glomerular (TFG) inferior a
10 ml/min, deve administrar-se 75% da dose calculada.

Doentes obesos
Em doentes obesos poderá ser necessário considerar uma dose inicial reduzida ou um intervalo entre doses prolongado (ver secção 4.4 ?Advertências e precauções de utilização?).

Via intravesical

Administração intravesical:
A doxorrubicina pode ser administrada por instilação intravesical para tratamento do carcinoma superficial da bexiga e para prevenir recorrências após ressecção transuretral
(RTU). A dose recomendada para o tratamento intravesical do carcinoma superficial da bexiga é de 30-50 mg em 25-50 ml de soro fisiológico por instilação. A concentração
óptima é de cerca de 1 mg/ml. A solução deve permanecer na bexiga durante 1 a 2 horas.
Durante este período o doente deve ser rodado 90° em intervalos de 15 minutos. Para evitar uma diluição indesejável com a urina, o doente deve ser informado de que não pode beber líquidos durante um período de 12 horas antes da instilação (deste modo a produção de urina deverá diminuir para cerca de 50 ml/h). A instilação pode ser repetida com um intervalo de 1 semana a 1 mês, dependendo do tratamento ser terapêutico ouprofiláctico.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa cloridrato de doxorrubicina ou a qualquer dos excipientes.

Contra-indicações para a administração intravenosa: mielossupressão persistente ou estomatite grave que se manifestaram durante o tratamento anterior com citotóxicos e/ou radioterapia;infecção generalizada;insuficiência hepática grave;arritmia grave, insuficiência cardíaca, antecedentes de enfarte do miocárdio, doença cardíaca inflamatória agudatratamento prévio com antraciclinas com doses cumulativas máximas (ver secção 4.4,
?Advertências e precauções especiais de utilização?)predisposição para hemorragia ? aumento do tempo de coagulação

aleitamento

Contra-indicações para a administração intravesical:tumores invasivos que penetram a parede da bexiga (superior a T1)infecção das vias urináriasinflamação da bexigaproblemas com a algaliação, p. ex., estenose uretralhematúriaaleitamento
A dose não deve ser repetida caso esteja presente ou se desenvolva depressão da medula
óssea ou ulceração oral. Esta última pode ser precedida por sensações de ardor na boca premonitórias e a repetição na presença deste sintoma não é aconselhada.

Advertências e precauções especiais de utilização

Como com toda a quimioterapia, a terapêutica com Doxorubicina medac só deve ser efectuada sob a supervisão de um médico qualificado com experiência no uso de terapêutica anti-neoplásica. Só é possível um controlo apropriado da terapêutica e das complicações quando estão prontamente disponíveis meios de diagnóstico e tratamento.

Os doentes devem recuperar de toxicidades agudas resultantes de tratamento prévio com citotóxicos (como estomatite, neutropenia, trombocitopenia e infecções generalizadas) antes de iniciarem o tratamento com doxorrubicina.

Antes ou durante o tratamento com doxorrubicina, recomendam-se os seguintes exames de monitorização (a frequência com que estes exames são realizados depende do estado geral, da dose e da medicação concomitante):

radiografia de tóraxe electrocardiograma (ECG)monitorização regular da função cardíaca (determinação da FEVE por, por ex., ECG, ecografia e MUGA)inspecção diária da cavidade oral e da faringe para detecção de alterações da mucosaanálises sanguíneas: hematócrito, plaquetas, fórmula leucocitária, AST, ALT, LDH, bilirrubina, ácido úrico.

Toxicidade cardíaca
A cardiotoxicidade é um risco do tratamento com antraciclinas que se pode manifestar por
acontecimentos precoces (isto é, agudos) e tardios.

Acontecimentos precoces (isto é, agudos): A cardiotoxicidade precoce da doxorrubicina consiste principalmente em taquicardia sinusal e/ou anomalias electrocardiográficas, como por exemplo, alterações não específicas da onda ST-T. Também foram notificadas taquiarritmias, incluindo contracções ventriculares prematuras e taquicardia ventricular, bradicardia, assim como bloqueio auriculo-ventricular e bloqueio de ramo. Estes sintomas indicam geralmente toxicidade transitória aguda. Diminuição da amplitude ou

alargamento do complexo QRS para além dos limites normais podem indicar uma cardiomiopatia induzida pelo cloridrato de doxorrubicina. Geralmente, em doentes com um valor inicial normal da FEVE (=50%), uma diminuição de 10% do valor absoluto ou uma queda abaixo do limiar de 50% indicam disfunção cardíaca e, numa situação como esta, o tratamento com cloridrato de doxorrubicina deve ser cuidadosamente considerado.

Acontecimentos tardios: Em geral, a cardiotoxicidade tardia desenvolve-se posteriormente durante a terapêutica com doxorrubicina ou num período de 2 a 3 meses após o fim do tratamento, mas foram também notificados acontecimentos mais tardios, vários meses a anos após terminar o tratamento. A cardiomiopatia tardia manifesta-se por uma fracção de ejecção ventricular esquerda (FEVE) diminuída e/ou por sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) como dispneia, edema pulmonar, edema dependente da gravidade, cardiomegalia e hepatomegalia, oligúria, ascite, derrame pleural e ritmo de galope. Também foram notificados efeitos subagudos como pericardite/miocardite. A ICC potencialmente fatal é a forma mais grave de cardiomiopatia induzida pelas antraciclinas e representa a toxicidade limitante da dose cumulativa do medicamento.

A função cardíaca deve ser avaliada antes de os doentes serem submetidos ao tratamento com doxorrubicina e deve ser monitorizada durante toda a terapêutica para minimizar o risco de uma insuficiência cardíaca grave. O risco pode ser diminuído através da monitorização regular da FEVE durante o tratamento com interrupção imediata da doxorrubicina ao primeiro sinal de disfunção. O método quantitativo apropriado para a avaliação repetida da função cardíaca (avaliação da FEVE) inclui a ventriculografia isotópica (multi-gated radionuclide angiography – MUGA) ou a ecocardiografia (ECO). Recomenda-se que seja efectuada a avaliação cardíaca inicial por
ECG e MUGA ou ECO, especialmente em doentes com factores de risco de cardiotoxicidade acrescida. As determinações da FEVE por MUGA ou ECO devem ser repetidas especialmente com doses cumulativas, mais elevadas, de antraciclinas. A técnica utilizada para a avaliação deve ser consistente durante todo o seguimento.

A probabilidade de desenvolvimento de uma ICC, calculada entre 1% a 2% numa dose cumulativa de 300 mg/m2, aumenta lentamente até à dose cumulativa total de 450- 550 mg/m2. A partir deste ponto, o risco de desenvolvimento de ICC aumenta abruptamente e recomenda-se que a dose cumulativa total de 550 mg/m2 não seja excedida. Se o doente tiver outros factores potenciais de risco de cardiotoxicidade
(antecedentes de doença cardiovascular, terapêutica prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas, radioterapia prévia ou concomitante na região mediastínica/pericárdica e utilização concomitante de medicamentos com capacidade de suprimir a contractilidade cardíaca incluindo a ciclofosfamida e o 5-fluorouracilo), a cardiotoxicidade com a doxorrubicina pode ocorrer em doses cumulativas mais baixas e a função cardíaca deve ser cuidadosamente monitorizada.
É provável que a toxicidade da doxorrubicina e de outras antraciclinas e antracenedionas seja aditiva.
O pré-tratamento com digoxina (250 µg por dia, iniciado 7 dias antes da doxorrubicina)

demonstrou ter um efeito protector contra a cardiotoxicidade.

Mielossupressão
Existe uma incidência elevada de depressão da medula óssea, principalmente de leucócitos, que exige monitorização hematológica cuidadosa. No esquema posológico recomendado, a leucopenia é geralmente transitória, atingindo valores mínimos 10 a
14 dias após o tratamento, com a recuperação ocorrendo normalmente por volta do 21.º dia. São de prever contagens de glóbulos brancos com valores tão baixos como
1000/mm3 durante o tratamento com as doses apropriadas de doxorrubicina. Os níveis de eritrócitos e de plaquetas também devem ser monitorizados, dado que também podem estar diminuídos. As consequências clínicas da mielossupressão grave incluem febre, infecções, sépsis/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipoxia tecidular ou morte.

A mielossupressão é mais frequente em doentes que foram submetidos a radioterapiaextensa, que têm infiltração óssea pelo tumor, disfunção hepática (quando não foi adoptada adiminuição apropriada da dose) e nos que foram submetidos a tratamento simultâneo comoutros mielossupressores. A toxicidade hematológica pode exigir diminuição da dose oususpensão ou adiamento da terapêutica com doxorrubicina. A mielossupressão gravepersistente pode resultar em sobreinfecção ou hemorragia. É necessária uma monitorizaçãohematológica cuidadosa devido aos efeitos mielosupressores.

A ocorrência de leucemia mielóide aguda secundária com ou sem fase pré-leucémica foinotificada raramente em doentes tratados simultaneamente com doxorrubicina em associaçãocom antineoplásicos que lesam o ADN. Estes casos podem ter um período de latência curto
(1 – 3 anos).

Radioterapia
É imperativo que se tomem precauções especiais no caso de doentes submetidos previamentea radioterapia, que estão a ser submetidos simultaneamente a radioterapia ou que estãoplaneados para radioterapia. Estes doentes estão em risco especial de reacções locais nocampo submetido a radiação (fenómeno de reactivação ou ?recall?) caso seja utilizada adoxorrubicina. Neste contexto, foi notificada hepatotoxicidade (lesão hepática) grave, porvezes fatal. A radiação prévia do mediastino aumenta a cardiotoxicidade da doxorrubicina. Adose cumulativa de 400 mg/mg2 não deve ser excedida, especialmente neste caso.

Imunossupressão
A doxorrubicina é um imunossupressor potente, embora temporário. Devem tomar-semedidas apropriadas para prevenir a infecção secundária.

Vacinas
Geralmente, este medicamento não é recomendado em associação com vacinas vivas atenuadas. O contacto com pessoas recentemente vacinadas contra a poliomielite deve ser evitado.

Intensificação da toxicidade

Foi notificado que a doxorrubicina pode intensificar a gravidade da toxicidade de outrasterapêuticas anticancerígenas, como a cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida, amucosite induzida por radioterapia, a hepatotoxicidade da 6-mercaptopurina e a toxicidade daestreptozocina ou do metotrexato (ver secção 4.5, Interacções medicamentosas e outrasformas de interacção).

Compromisso hepático
A toxicidade causada por doses recomendadas de doxorrubicina é intensificada pelocompromisso hepático. Recomenda-se que seja efectuada a avaliação da função hepáticaantes da administração individual, utilizando os testes laboratoriais clínicos convencionaiscomo AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina e BSP. Se necessário, os esquemasposológicos devem ser diminuídos de forma apropriada (ver secção 4.2, Posologia e modo deadministração).

Carcinogenese, mutagenese e alteração da fertilidade:
A doxorrubicina foi genotóxica e mutagénica em testes in vitro e in vivo.

Em mulheres, a doxorrubicina pode causar infertilidade durante o período de administraçãodo medicamento. A doxorrubicina pode causar amenorreia. Aparentemente a ovulação e amenstruação voltam após terminar a terapêutica, embora possa ocorrer menopausaprematura.

A doxorrubicina é mutagénica e pode induzir lesão cromossómica em espermatozóideshumanos. A oligospermia ou a azospermia podem ser permanentes; no entanto, em algunscasos, foi notificado o retorno a níveis normospérmicos. Este pode ocorrer vários anos após ofim da terapêutica. Os homens submetidos a tratamento com doxorrubicina devem utilizarmétodos contraceptivos eficazes. Os homens tratados com doxorrubicina são aconselhados anão conceber durante e até 6 meses após o tratamento, e a obter aconselhamento sobrecrioconservação (ou criopreservação) de esperma antes do tratamento, devido à possibilidadede infertilidade reversível causada pela terapêutica com doxorrubicina. As mulheres nãodevem engravidar durante e até 6 meses após o tratamento.

Condições no local de administração

A presença de uma estria eritematosa ao longo da veia assim como rubor facial podem ser indicativos de uma administração demasiado rápida.

Durante a administração intravenosa de doxorrubicina, uma sensação de picadas ou de ardorsignifica extravasamento. Mesmo que o retorno sanguíneo após aspiração da agulha deperfusão seja adequado, a injecção ou a perfusão deve ser imediatamente interrompida ereiniciada noutra veia. No caso de extravasamento acidental, deve ser aplicado gelo no localde injecção. Pode administrar-se uma injecção local de dexametasona ou de hidrocortisonapara minimizar a necrose tecidular local. Também se pode aplicar localmente Hidrocortisonacreme a 1%.

A doxorrubicina não deve ser administrada por via intratecal ou intramuscular ou porperfusão prolongada. A perfusão intravenosa directa não é aconselhada devido à lesãotecidular que pode ocorrer se a perfusão infiltrar os tecidos. No caso de se utilizar um catetervenoso central, aconselha-se a perfusão de doxorrubicina em cloreto de sódio a 0,9%injectável.

Outras

Também é necessário tomarem-se precauções durante radioterapia simultânea ou apósradioterapia anterior da região mediastínica/pericárdica ou após tratamento com outrassubstâncias cardiotóxicas.
A doxorrubicina pode induzir hiperuricemia em consequência do catabolismo extenso daspurinas que acompanha a lise rápida das células neoplásicas induzida pelo medicamento
(síndrome de lise tumoral) (ver secção 4.8 ?Efeitos indesejáveis?). Os níveis sanguíneos de
ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e creatinina devem ser determinados após otratamento inicial. A hidratação, alcalinização da urina e profilaxia com alopurinol paraprevenção de hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome delise tumoral.

Administração intravesical
A administração intravesical de doxorrubicina pode causar sintomas de cistite química (isto
é, disúria, frequência urinária, nictúria, estrangúria, hematúria, necrose da parede vesical).
É necessária uma atenção especial no caso de problemas com a algália (isto é, obstruçãouretral causada por invasão do tumor intravesical).
A administração intravesical é contra-indicada no caso de tumores que penetram a parede dabexiga (superior a T1).
A via de administração intravesical não deve ser utilizada em doentes com tumores invasivosque penetram na parede vesical, com infecção das vias urinárias ou com lesões inflamatóriasda bexiga.

O doente deve ser informado de que a urina pode ter uma cor avermelhada, especialmente naprimeira amostra de urina após a administração, mas que isto não é causa de alarme.

Este medicamento contém 3,5 mg de sódio por 1 ml de solução para perfusão de cloridratode doxorrubicina. Este facto deve ser tomado em consideração no caso de doentes numa dietacom ingestão controlada de sódio.

Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A administração simultânea de outros antineoplásicos, como por exemplo, antraciclinas
(daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina), cisplatina, ciclofosfamida, ciclosporina,citarabina, dacarbazina, dactinomicina, fluorouracilo, mitomicina C e taxanos podempotenciar o risco de insuficiência cardíaca congestiva induzida pela doxorrubicina. Verificou-
se que a farmacocinética da doxorrubicina estava significativamente alterada quando foiadministrada imediatamente após uma perfusão intravenosa curta de paclitaxel. A

administração concomitante de paclitaxel causa uma diminuição da depuração dadoxorrubicina e foram observados mais episódios de neutropenia e de estomatite.

Também foi notificada cardiotoxicidade aumentada após a administração simultânea devários fármacos com acção no músculo cardíaco, como por exemplo, bloqueadores doscanais do cálcio e verapamil (com um aumento dos níveis máximos, semi-vida terminal evolume de distribuição da doxorrubicina). A biodisponibilidade da digoxina diminui durantea terapêutica com doxorrubicina. É necessária a monitorização cuidadosa da função cardíacacom estes esquemas terapêuticos concomitantes.
A utilização de trastuzumab juntamente com antraciclinas (como a doxorrubicina) estáassociada a um risco cardiotóxico elevado. O trastuzumab e as antraciclinas não devem serutilizados por enquanto em associação, excepto em estudos clínicos bem controlados nosquais a função cardíaca é monitorizada. Nos casos em que as antraciclinas são utilizadas apósterminar a terapêutica com trastuzumab pode ocorrer um risco elevado de cardiotoxicidade.
Se possível, deverá decorrer um intervalo suficientemente prolongado (até 22 semanas) entreo fim de uma terapêutica com trastuzumab e o início da terapêutica com uma antraciclina. Éimperativa a monitorização cuidadosa da função cardíaca.

A doxorrubicina é sujeita a metabolismo através do Citocromo P450 (CYP450) e é umsubstrato do transportador Pgp (glicoproteína P). A administração concomitante de inibidoresdo CYP450 e/ou da Pgp pode produzir um aumento das concentrações plasmáticas dedoxorrubicina e, consequentemente, um aumento da toxicidade. Inversamente, aadministração concomitante de indutores do CYP450, como a rifampicina e barbitúricos,pode diminuir as concentrações plasmáticas de doxorrubicina e diminuir a sua eficácia.

A ciclosporina, um inibidor da CYP3A4 e da Pgp, aumentou a AUC da doxorrubicina e dodoxorrubicinol respectivamente em 55% e 350%. A associação pode exigir um ajuste dadose. Demonstrou-se também que a cimetidina diminui a depuração plasmática e aumenta a
AUC da doxorrubicina.

Foi notificado um aumento da frequência de cistite hemorrágica se a terapêutica com a doxorrubicina for seguida da administração de ciclofosfamida.

A absorção de antiepilépticos (ex., carbamazepina, fenitoína, valproato) diminui após utilização concomitante de doxorrubicina.

Como a doxorrubicina é rapidamente metabolizada e eliminada predominantemente pelosistema biliar, a administração concomitante de agentes anti-neoplásicos hepatotóxicosconhecidos (ex., mercaptopurina, metotrexato, estreptozocina) pode aumentar potencialmentea toxicidade da doxorrubicina em consequência da diminuição da depuração hepática domedicamento. A posologia de doxorrubicina deve ser modificada se for obrigatória aterapêutica concomitante com medicamentos hepatotóxicos.

A administração concomitante de heparina e doxorrubicina pode causar um aumento da

taxa de depuração da doxorrubicina. Além disso, podem formar-se precipitados originando aperda de eficácia dos dois medicamentos (ver secção 6.2, Incompatibilidades).

Observou-se uma hematopoiese alterada após co-administração de substâncias queinfluenciam a função da medula óssea (ex., derivados da amidopirina, anti-retrovirais,cloranfenicol, fenitoína, sulfonamidas). Foi notificado um aumento da neutropenia e datrombocitopenia após utilização simultânea de progesterona. Pode ocorrer nefrotoxicidademarcada causada pela Anfotericina B durante a terapêutica com doxorrubicina. Foram citadasconcentrações séricas elevadas de doxorrubicina após a administração concomitante dedoxorrubicina e de ritonavir.

Os efeitos tóxicos de uma terapêutica com doxorrubicina podem aumentar quandoháassociação com outros citostáticos (ex., citarabina, cisplatina, ciclofosfamida). Foi descritanecrose do cólon com hemorragia maciça e infecções graves relacionadas com terapêuticasde associação com citarabina.

A clozapina pode aumentar o risco e a gravidade da toxicidade hematológica dadoxorrubicina.

A doxorrubicina é um agente de radiosensibilização potente (?radiosensibilizador?) e ofenómeno de reactivação que induz pode ser potencialmente fatal. Qualquer radioterapiaanterior, concomitante ou subsequente pode aumentar a cardiotoxicidade ou ahepatotoxicidade da doxorrubicina.

A doxorrubicina pode causar exacerbações de cistite hemorrágica causada por terapêuticaprévia com ciclofosfamida.

A doxorrubicina pode diminuir a biodisponibilidade oral da digoxina.

A terapêutica com doxorrubicina pode produzir um aumento do ácido úrico sérico e,portanto, o ajuste da dose de agentes hipouricemiantes pode ser necessário.

Não se devem utilizar vacinas vivas durante a terapêutica com doxorrubicina devido ao riscode doença generalizada que pode ser fatal. O risco aumenta em doentes com imunodepressãocausada pela doença subjacente. Durante o tratamento com doxorrubicina, os doentes devemevitar o contacto com pessoas recentemente vacinadas contra a poliomielite.

Efeitos indesejáveis

O tratamento com doxorrubicina causa frequentemente efeitos indesejáveis e alguns destesefeitos são suficientemente graves para exigir a monitorização cuidadosa do doente. Afrequência e o tipo de efeitos indesejáveis são influenciados pela rapidez de administração epela posologia. A supressão da medula óssea é um efeito adverso agudo limitante da dose,mas geralmente é transitório. As consequências clínicas da toxicidade a nível da medula
óssea/toxicidade hematológica podem consistir em febre, infecções, sépsis/septicemia,

hemorragias, hipoxia tecidular ou morte. Náuseas e vómitos assim como alopecia sãoobservados em quase todos os doentes.

Em cada classe de sistemas de órgãos, os acontecimentos adversos foram classificados deacordo com as frequências, sendo notificadas em primeiro lugar as reacções mais frequentes.
Para a avaliação dos efeitos adversos será utilizada a seguinte especificação da frequência:

Muito frequentes (?1/10)
Frequentes (?1/100 a <1/10)
Pouco frequentes (?1/1.000 a <1/100)
Raros (?1/10.000 a <1/1.000)
Muito raros (<1/10.000)
Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Infecções e
Frequentes: Sépsis,
septicemia
infestações

Neoplasias benignas e Raros:
Leucemia mielóide aguda secundária quando
malignas
administrada em associação com antineoplásicos que lesam o ADN (ver secção 4.4); síndrome de lise tumoral;
Doenças do sangue e
Frequentes:
Depressão da medula óssea, leucopenia (ver
do sistema linfático:
secção 4.4);

Desconhecido: Trombocitopenia, anemia (ver secção 4.4);
Doenças do sistema
Raros: Reacções
anafilácticas
imunitário
Doenças endócrinas
Desconhecido: Afrontamentos

Afecções oculares
Raros:
Conjuntivite, lacrimação

Cardiopatias
Frequentes:
Cardiotoxicidade, isto é, cardiomiopatia (2%; ex.,

diminuição da FEVE, dispneia); alterações ECG
(ex., taquicardia sinusal, insuficiência cardíaca congestiva; taquiarritmia, taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueio de ramo)

Desconhecido: Arritmia; a insuficiência cardíaca grave pode
ocorrer subitamente, sem alterações prévias no
ECG sugestivas.
Vasculopatias
Pouco
Flebosclerose
frequentes:
Desconhecido: Tromboflebite,
tromboembolia

Doenças respiratórias, Desconhecido: Broncospasmo, pneumonite por radiaçãotorácicas e domediastino
Doenças
Frequentes:
Náuseas; vómitos; anorexia; diarreia. A mucosite
gastrointestinais
desenvolve-se com mais frequência 5 a 10 dias

após o tratamento e começa, habitualmente, como uma sensação de ardor na boca e faringe. Pode envolver a vagina, recto e esófago e progredir para ulceração com risco de infecção secundária, regredindo geralmente em 10 dias. A mucosite pode ser grave em doentes que foram submetidos previamente a irradiação das mucosas.

Pouco
Hemorragia gastrointestinal, dor abdominal,
frequentes:
ulceração e necrose do cólon, estomatite; esofagite
Doenças
Desconhecido: Hepatotoxicidade, aumento transitório das
hepatobiliares

enzimas hepáticas (ver secção 4.4)

Afecções dos tecidos
Frequentes:
Alopecia
cutâneos e

subcutâneos
Pouco
Reactivação de reacção cutânea devida a

frequentes:
radioterapia prévia

Raros:
Urticária; necrose tecidular; reacções eritematosas

locais ao longo da veia que foi utilizada para a injecção, hiperpigmentação do leito das unhas; onicólise; espessamentos dérmicos
(principalmente nas crianças).
Desconhecido: Hipoxia
tecidular
Doenças renais e
Frequentes:
Cistite hemorrágica; reacções locais (cistite
urinárias
química) podem ocorrer com o tratamento

intravesical (isto é, disúria, frequência urinária, nictúria, estrangúria, hematúria, necrose da parede vesical)

Desconhecido: Lesão renal, insuficiência renal aguda;
hiperuricemia (ver secção 4.4)
Doenças dos órgãos
Desconhecido: A doxorrubicina pode causar infertilidade durante
genitais e da mama
o período de administração do medicamento.
Embora a ovulação e a menstruação pareçam voltar após terminar a terapêutica, existe informação insuficiente sobre o restabelecimento da fertilidade masculina.
Amenorreia, oligospermia, azospermia (ver secção
4.4).

Perturbações gerais e
Pouco
Desidratação
alterações no local de frequentes:

administração

Raros:
Reacções anafilácticas, arrepios, febre, tonturas

Desconhecido: Uma sensação de picadas ou de ardor no local de
administração (ver secção 4.4); mal-estar/fraqueza; cor vermelha da urina
Procedimentos
Desconhecido: O extravasamento pode causar celulite, vesicação
cirúrgicos e médicos
e necrose tecidular graves que podem exigir

intervenção cirúrgica (incluindo enxertos cutâneos)


Sobredosagem

Os sintomas de sobredosagem são provavelmente uma extensão da acção farmacológica dadoxorrubicina. Doses únicas de 250 mg e 500 mg de doxorrubicina provaram ser fatais. Estasdoses podem causar degenerescência miocárdica aguda num período de 24 horas emielossupressão grave, cujos efeitos mais importantes são observados entre 10 e 15 dias apósa administração. Pode ocorrer insuficiência cardíaca tardia até seis meses após asobredosagem. O tratamento deve ter como objectivo o suporte do doente durante esteperíodo. Deve prestar-se especial atenção à prevenção e tratamento de possíveis hemorragiase infecções graves secundárias à depressão persistente e grave da medula óssea. Podeconsiderar-se a administração de transfusões de sangue e a implementação do isolamentoprotector do doente. A hemoperfusão imediatamente após a sobredosagem tambémdemonstrou ser uma medida de recurso.

Pode ocorrer insuficiência cardíaca tardia até seis meses após a sobredosagem. Os doentes devem ser submetidos a observação cuidadosa e, se surgirem sinais de insuficiência cardíaca, tratados de acordo com as normas convencionais.

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 16.1.6. Medicamentos antineoplásicos e imunomodeladores.
Citotóxicos. Citotóxicos que se intercalam no ADN.
Código ATC: L01DB01

A doxorrubicina é um antibiótico do grupo das antraciclinas. Exerce o seu efeito antineoplásico através de mecanismos de acção citotóxicos, especificamente por intercalação no ADN, inibição da enzima topoisomerase II e formação de espécies reactivas de oxigénio (ERO). Todos estes mecanismos têm um efeito nocivo na síntese do
ADN. A intercalação da molécula de doxorrubicina induz uma inibição das polimerases do ARN e do ADN através de perturbações do reconhecimento e da especificidade de

sequência de bases. A inibição da topoisomerase II produz quebras de cadeias simples e duplas da hélice do ADN. A cisão do ADN também resulta da reacção química com espécies altamente reactivas de oxigénio como o radical hidroxilo OHh, tendo como consequência mutagenese e aberrações cromossómicas.

A especificidade da toxicidade da doxorrubicina parece estar relacionada principalmente com a actividade proliferativa do tecido normal. Por conseguinte, a medula óssea, tracto gastrointestinal e gónadas são os principais tecidos normais que são lesados.

Uma causa importante do insucesso do tratamento com a doxorrubicina e outras antraciclinas
é o desenvolvimento de resistência. Numa tentativa para vencer a resistência à doxorrubicina,considerou-se a utilização de antagonistas dos canais de cálcio como o verapamil, dado que oalvo primário é a membrana celular. O verapamil inibe o canal lento de transporte do cálcio epode intensificar a captação celular de doxorrubicina. Uma associação da doxorrubicina everapamil está relacionada com efeitos tóxicos graves em experiências em animais.

Propriedades farmacocinéticas

Após injecção intravenosa, a doxorrubicina é rapidamente eliminada do sangue e distribuídapelos tecidos incluindo os pulmões, fígado, coração, baço, gânglios linfáticos, medula óssea erins. São detectados no tecido tumoral níveis relativamente baixos mas persistentes.

A doxorrubicina é sujeita a um metabolismo rápido no fígado. O doxorrubicinol é ometabolito mais frequente, embora uma proporção considerável de doentes formedoxorrubicina-7-desoxiaglicona e doxorrubicinol-7-desoxiaglicona. Cerca de 40% a 50% deuma dose é excretada na bílis em 7 dias, da qual cerca de metade corresponde ao fármacoinalterado. Apenas cerca de 5% de uma dose é excretada na urina em 5 dias. Odoxorrubicinol, o principal metabolito (activo), é excretado na bílis e na urina. Não atravessaa barreira hemato-encefálica mas atravessa a placenta e distribui-se no leite materno. Aeliminação da doxorrubicina do sangue é trifásica com semi-vidas médias de 12 minutos,
3,3 horas e cerca de 30 horas.

O volume de distribuição Vd é de 25 l; a proporção da ligação às proteínas é de 60%?70%. Abiotransformação apresenta uma variação inter-doentes considerável. A depuração não estáaparentemente relacionada com a dose, mas é mais elevada em homens do que em mulheres.

A disfunção hepática resulta numa excreção mais lenta e, em consequência, em maiorretenção e acumulação no plasma e tecidos. É geralmente aconselhável a diminuição da doseembora não exista uma relação clara entre as provas da função hepática, a depuração dadoxorrubicina e a toxicidade clínica. Como a doxorrubicina e os seus metabolitos sãoexcretados na urina apenas numa proporção mínima, não existem indicações claras de que afarmacocinética ou a toxicidade da doxorrubicina estejam alteradas em doentes comdisfunção renal.

Embora a excreção renal seja uma via de eliminação da doxorrubicina de menor importância,a insuficiência renal grave pode afectar a eliminação total e exigir uma diminuição da dose.

Num estudo em doentes obesos (>130% do peso corporal ideal), a depuração dadoxorrubicina diminuiu e a semi-vida aumentou em comparação com um grupo de controlocom peso normal. Podem ser necessários ajustes posológicos nos obesos.

Incompatibilidades

A doxorrubicina não deve ser misturada com heparina porque pode formar-se um precipitadoe não deve ser misturada com 5-fluorouracilo porque pode ocorrer degradação. Deve evitar-
se o contacto prolongado com soluções com pH alcalino porque provoca a hidrólise domedicamento.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado comoutros medicamentos.

Soluções para perfusão preparadas
A estabilidade química e física em uso foi demonstrada em cloreto de sódio a 0,9% e emglucose a 5% durante um período até 48 horas a 2°C – 8°C e até 24 horas a 25°C quandopreparadas em recipientes de vidro protegidos da luz.
Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se nãofor imediatamente utilizado, os períodos de conservação em uso e as condições antes dautilização são da responsabilidade do utilizador e, normalmente, não devem ser superiores a
24 horas entre 2°C a 8°C, a não ser que a diluição tenha sido efectuada em condiçõesassépticas controladas e validadas.

Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Apenas para administração única.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigênciaslocais.

Seguir as normas para manuseamento de medicamentos citotóxicos.

São efectuadas as seguintes recomendações de protecção devido à natureza tóxica destasubstância:

? O pessoal deve receber formação na técnica adequada de manuseamento.
? As mulheres grávidas não podem trabalhar com este medicamento.
? O pessoal que manuseie doxorrubicina deve usar vestuário de protecção: óculos de protecção, batas, luvas descartáveis e máscaras.
? Deve ser definida uma área designada para a reconstituição (de preferência sob um sistema de fluxo laminar). A superfície de trabalho deve ser protegida com papel absorvente, revestido por plástico, descartável.

? Todo o material utilizado para a administração ou limpeza, incluindo luvas, deverão ser colocados em sacos para eliminação de resíduos de alto risco para incineração a altas temperaturas (700°C).
? No caso de contacto com a pele, lave muito bem a área afectada com água e sabão ou com uma solução de bicarbonato de sódio. Contudo, não arranhe a pele utilizando uma escova para lavagem cirúrgica.
? No caso de contacto com os olhos, afaste as pálpebras e irrigue os olhos afectados com uma quantidade abundante de água durante pelo menos 15 minutos. Depois consulte um médico para que este avalie o seu estado.
? Derrames ou fugas devem ser tratados com uma solução diluída de hipoclorito de sódio
(1% de cloro disponível), de preferência ensopando bem durante a noite e depois lavando com água.
? Todos os materiais de limpeza devem ser eliminados como se indicou acima.
? Lave sempre as mãos após remover as luvas.