Etiqueta: perfusão intravenosa

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Adrenalina Simpaticomiméticos

L-Noradrenalina Braun Noradrenalina bula do medicamento

Neste folheto:
1. O que é L-Noradrenalina Braun e para que é utilizada
2. Antes de utilizar L-Noradrenalina Braun
3. Como utilizar L-Noradrenalina Braun
4. Efeitos secundários possíveis
5. Como conservar L-Noradrenalina Braun
6. Outras informações


FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

L- Noradrenalina Braun 1 mg/ml solução injectável
Bitartarato de noradrenalina

Leia atentamente este folheto antes de utilizar este medicamento.
– Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
– Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento podeser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
– Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundáriosnão mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico

Neste folheto:

1. O QUE É L-NORADRENALINA BRAUN E PARA QUE É UTILIZADA

L- Noradrenalina Braun 1 mg/ml solução injectável pertence ao grupo:
Grupo farmacoterapêutico: 3.3 ? Aparelho cardiovascular. Simpaticomiméticos
Código ATC: C01CA03

A noradrenalina está indicada como fármaco vasopressor no tratamento da hipotensãoaguda, para restaurar a pressão arterial em certos estados como os que ocasionalmenteocorrem depois de:

– enfarte de miocárdio;
– by-pass cardiopulmonar;
– choque anafiláctico:
– pós-operatório;
– durante anestesia espinal.

É ainda utilizada com sucesso no tratamento do colapso circulatório, na insuficiênciacirculatória periférica e nos choques hemorrágico e cardiogénico.

Desde 1987, o seu papel no tratamento do choque séptico conheceu alterações profundas,em especial no que concerne à dose a administrar. Deste modo, pode afirmar-se que, deum modo geral, o esquema terapêutico de um choque séptico segue os passos seguintes:

– Tratamento da causa;
– Reposição do volume plasmático;
– Dopamina, 7-20 µg/kg/min.

AUSÊNCIA DE RESPOSTA

– Dobutamina, falência cardíaca;
– Noradrenalina em doses elevadas, 0,5 – 1 µg/kg/min;
– Dopamina em baixa dosagem, 2 – 3 µg/kg/min.

2. ANTES DE UTILIZAR L-NORADRENALINA BRAUN

Não utilize L-Nordarenalina Braun:
– se tem alergia (hipersensibilidade) ao bitartarato de noradrenalina ou a qualquer outrocomponente de L-Nordarenalina Braun.

? se tem insuficiência coronária, hipertensão, hipertiroidismo e arteriosclerose grave.

Os doentes que não toleram outros simpaticomiméticos podem também ser intolerantes ànoradrenalina.

Os doentes que não toleram os sulfitos podem também não tolerar a noradrenalinainjectável que contém, na sua composição, metabissulfito de sódio como conservante.
Tome especial cuidado com L-Nordarenalina Braun
A noradrenalina não é um substituto do plasma pelo que deve ser corrigida a depleção dovolume sanguíneo antes de iniciar a terapêutica com noradrenalina.

Se está indicada a administração de sangue ou plasma para aumentar o volumesanguíneo, a administração simultânea de noradrenalina poderá ser efectuada desde queadministrada separadamente (por exemplo, usar um tubo em Y e administrar os frascosindividuais de forma simultânea).

A noradrenalina só se administra por via intravenosa. Não se recomenda a administraçãopor via subcutânea ou intramuscular devido ao potente efeito vasoconstritor danoradrenalina.

Para reduzir o risco de necrose devido à vasoconstrição prolongada, a noradrenalina deveadministrar-se preferencialmente mediante perfusão intravenosa na veia antecubital dobraço, embora também se possa utilizar a veia femoral.
Preferencialmente, deve ser utilizada perfusão através de cateterismo de veias centrais.

Deve evitar-se a técnica do catéter com ligadura, se possível porque a obstrução do fluxosanguíneo em redor do tubo pode produzir estase e aumento da concentração local denoradrenalina.

Deve-se utilizar um sistema de gotejo controlado para conseguir uma estimulação precisada velocidade de fluxo em gotas/minuto.
A dose a administrar deve ser titulada, de preferência com recurso a dispositivoselectrónico (seringas ou bombas perfusoras).

Deve-se ter precaução para evitar o extravasamento da noradrenalina nos tecidos porquea acção vasoconstritora da noradrenalina pode produzir necrose local.

No tratamento de doentes com hipotensão grave depois de enfarte de miocárdio, pode-seprevenir a trombose na veia de perfusão, as reacções perivenosas e a necrose,adicionando 10 mg de heparina a cada 500 ml de líquido de perfusão (glucose a 5%) quecontem noradrenalina.

Não se deve utilizar a noradrenalina durante períodos prolongados de tempo, porque podeproduzir isquémia de órgãos vitais e pode originar a depleção do volume plasmático,ocasionando hipotensão depois da suspensão.

Além disso, o uso prolongado ou de grandes doses de noradrenalina pode diminuir otrabalho cardíaco, o que pode resultar especialmente prejudicial para os idosos ou aquelesque previamente padeçam de uma circulação cerebral ou coronária reduzida.

Se é necessária uma terapêutica prolongada, a alteração local da cor da pele (palidez)deverá levar à mudança do local de perfusão.

Não se deve continuar a perfusão de noradrenalina logo que se consiga manter umapressão arterial e perfusão tecidular adequadas, sem terapêutica. Não se deve interrompera administração, mas sim reduzir gradualmente com o objectivo de evitar uma quedabrusca e grave da pressão arterial.

O doente deve ser monitorizado de forma rigorosa com recurso à avaliação da pressãoarterial continuamente (de preferência de forma invasiva), da pressão venosa central, eem situação mais complexas, recorrendo a métodos mais eficazes para avaliar as pressõesendovavitárias cardíacas (Ex: cateterismo de coração direito) e avaliação do débitocardíaco.
Ao utilizar L-Nordarenalina Braun com outros medicamentos
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentementeoutros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Os antidepressivos tricíclicos e os anti-hipertensivos provocam uma hipersensibilidade ànoradrenalina com aumento marcado da acção vasopressora.

Fármacos bloqueadores alfa e beta

Embora nos animais a resposta à noradrenalina seja eliminada por uma pré-administraçãode um agente bloqueador alfa adrenérgico (como a fentolamina, por exemplo), tal casonão se verifica nos humanos. Com efeito, a adição de 5-10 mg de fentolamina a cada litrode solução de perfusão contendo noradrenalina poderá prevenir a necrose tecidular, nocaso de se dar extravasão, mas o efeito vasopressor da catecolamina não se altera.

Em relação aos bloqueadores beta, o propranolol pode ser utilizado para tratar arritmiascardíacas que ocorrem por administração da noradrenalina. Deve ainda considerar-se umapotenciação do efeito hipertensor da noradrenalina nos doentes submetidos à terapêuticacom bloqueadores beta, dado estarem inibidos os mecanismos de dilatação arteriolar betadependentes.

Anestésicos gerais

A administração de noradrenalina a doentes submetidos a anestesia geral comciclopropano ou hidrocarbonetos halogenados, aumenta a irritabilidade cardíaca e podeculminar em arritmia. No caso de esta ocorrer, deve administrar-se um bloqueador beta,como o propranolol. Deve ainda ter-se em consideração o facto de os digitálicosaumentarem a sensibilidade do miocárdio à acção da noradrenalina.

De um modo geral, sempre que é necessário administrar um fármaco vasopressor a umdoente submetido a anestesia geral com os compostos acima mencionados, deve optar-sepor um que tenha um efeito estimulante cardíaco mínimo, como é o caso da metoxaminaou da fenilefrina.

Outros fármacos

O sulfato de atropina contraria a bradicardia de reflexo induzida pela noradrenalina epotencia o efeito vasopressor desta.

Os antidepressivos tricíclicos (ex: imipramina), alguns anti-histamínicos (em especial adifenidramina, a tripelenamina, e a dexclorfeniramina), a ergotamina, a guanetidina, ou ametildopa poderão potenciar os efeitos vasopressores da noradrenalina, de que resultauma hipertensão longa e grave. Deste modo, a noradrenalina deverá ser dada comespecial cuidado a doentes submetidos a terapêutica com estes fármacos.

A administração de furosemida ou outros diuréticos pode diminuir a resposta arteriolaraos fármacos vasopressores como a noradrenalina.
Gravidez e aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

A noradrenalina atravessa facilmente a placenta. Pode determinar vasoconstrição dosvasos sanguíneos do útero e reduzir o fluxo sanguíneo uterino, produzindo desta formaanóxia ou hipóxia fetal.

Durante a lactação não foram observados problemas nos seres humanos.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Não aplicável.
Informações importantes sobre alguns componentes de L-Noradrenalina Braun
Este medicamento contém 3,43 mg de sódio por cada ml. Esta informação deve ser tidaem consideração em doentes com ingestão controlada de sódio.
Este medicamento contém metabissulfito de sódio. Pode causar, raramente, reacçõesalérgicas (hipersensibilidade) graves e broncopasmo.

3. COMO UTILIZAR L-NORADRENALINA BRAUN

Utilizar L-Noradrenalina Braun sempre de acordo com as indicações do médico. Falecom o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

ADULTOS

a) Inicial: perfusão intravenosa, administrada a uma velocidade de 8 a 12 µg (de 0,008 a
0,012 mg) (base) por minuto, ajustando a velocidade de administração para estabelecer emanter pressão arterial desejada.

b) Manutenção: perfusão intravenosa, administrada a uma velocidade de 2 a 4 µg (de
0,002 a 0,004 mg) (base) por minuto, ajustando a dosagem de acordo com a resposta dodoente.

NOTA: podem ser necessários até 68 mg de noradrenalina (base) se o doente permanecehipotenso; no entanto, deve-se sempre suspeitar de uma depleção oculta do volumesanguíneo e deve-se corrigir caso exista.

DOSES PEDIÁTRICAS USUAIS

Hipotensão aguda: perfusão intravenosa, inicialmente administrada a uma velocidade de
2 µg (0,002 mg) (base) por minuto ou 2 µg/m² de superfície corporal por minuto,ajustando a velocidade de administração para estabelecer e manter a pressão arterialdesejada.

Hipotensão grave, em paragem cardíaca: perfusão intravenosa administrada inicialmentea uma velocidade de 0,1 µg (0,0001 mg) (base) por kg de peso corporal por minuto,ajustando a velocidade de administração para estabelecer e manter a pressão arterialdesejada.

Via de administração: intravenosa
Instruções de utilização
Rejeitar a solução caso esta se apresente turva ou com sedimento.

Utilizar um sistema de gotejo controlado para conseguir uma velocidade de fluxo precisa.
A perfusão deve realizar-se em veias das extremidades superiores.

Deve evitar-se a técnica do catéter com ligadura, se isto for possível, visto que aobstrução do vaso sanguíneo em redor do catéter pode produzir estase e aumenta daconcentração local de noradrenalina.
A solução remanescente não deverá ser reutilizada.
Se utilizar mais L-Noradrenalina Braun do que deveria
No caso de sobredosagem podem surgir os seguintes sintomas: convulsões, cefaleiasintensas e contínuas, hipertensão grave, vómitos e ruídos cardíacos lentos.

O tratamento recomendado para o tratamento da intoxicação pela noradrenalina inclui:

suspensão gradual da administração;reposição adequada de líquidos e electrólitos;para os efeitos hipertensivos, administração intravenosa dum bloqueador alfa-adrenérgico
– 5 a 10 mg de fentolamina.
Duração do tratamento médio, quando deva ser limitado
A noradrenalina deve ser administrada na dose efectiva mais baixa e pelo período detempo mais curto possível.
Caso se tenha esquecido de utilizar L-Noradrenalina Braun
Não aplicável.
Se parar de tomar L-Noradrenalina Braun
O tratamento deve ser descontinuado de forma gradual e a pressão arterial do doente deveser monitorizada. Só se deverá reiniciar a terapêutica se a pressão sistólica descer paravalores na ordem dos 60 mm de Hg. Em alguns doentes, poderá ser necessária aadministração de líquidos por via intravenosa antes de a terapêutica com noradrenalinaser suspensa.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o médico oufarmacêutico

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como todos os medicamentos, L-Noradrenalina Braun pode causar efeitos secundáriosno entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Os efeitos indesejáveis da noradrenalina são similares aos da adrenalina, mas geralmentesão menos acentuados e frequentes, agregando-se a estes, as manifestações locais.

A – ACIDENTES LOCAIS:

Vasoconstrição local com aparecimento de necrose tecidular (gangrena) e escaras nolocal da injecção intravenosa, pelo extravasamento da solução de noradrenalina. No caso

de extravasão, deve infiltrar-se a zona com uma solução de procaína a 2% bem como 5mg de fentolamina ?in locu? (agente bloqueador alfa-adrenérgico).

B – REACÇÕES ADVERSAS SISTÉMICAS

B.1 – ALTERAÇÕES NERVOSAS:

Ansiedade, cefaleia e dificuldade respiratória.

B.2 – MANIFESTAÇÕES CARDIOVASCULARES:

Em doses altas, hipertensão arterial manifesta, cefaleias violentas, fortes palpitações,palidez intensa e vómitos, pelo que a sua administração deve ser estritamente vigiada.

A noradrenalina pode produzir vasoconstrição periférica e visceral grave, reduzir o fluxosanguíneo aos órgãos vitais, diminuir o volume de urina e a perfusão renal, hipóxiatecidular e acidose metabólica, especialmente em doentes hipovolémicos.

O uso prolongado de noradrenalina pode dar lugar à depleção do volume plasmático, oque pode produzir uma potenciação do estado de choque ou recidiva da hipotensãoquando se suspende a administração da noradrenalina.

Além disso, o uso prolongado ou doses elevadas de noradrenalina podem diminuir otrabalho cardíaco, já que se pode reduzir o retorno venoso ao coração devido ao aumentoda resistência vascular periférica. Isto pode ser especialmente prejudicial para os idososou para aqueles doentes com circulação previamente escassa a nível cerebral oucoronário.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundáriosnão mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR L-NORADRENALINA BRAUN

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilize L-Noradrenalina Braun após o prazo de validade impresso no rótulo.

Não utilize L-Noradrenalina Braun se verificar que a solução se apresenta turva ou comsedimento.

Não necessita de condições especiais de conservação.
Manter os frascos e as ampolas dentro da embalagem exterior

6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de L-NORADRENALINA BRAUN
– A substância activa é o bitartarato de L-noradrenalina.
Cada ml de L- Noradrenalina Braun contém 1 mg de bitartarato de L-noradrenalina.

– Os outros componentes são Cloreto de sódio, metabissulfito de sódio, ácido clorídrico
(para ajuste de pH) e água para preparações Injectáveis.
Qual o aspecto de L-NORADRENALINA BRAUN e o conteúdo da embalagem
Embalagem com 10 ampolas de vidro tipo I incolor de 1 ml
Embalagem com 10 ampolas de vidro tipo I incolor de 4 ml
Embalagem com 100 ampolas de vidro tipo I incolor de 4 ml
Embalagem com 10 ampolas de vidro tipo I incolor de 5 ml
Embalagem com 10 ampolas de vidro tipo I incolor de 10 ml
Embalagem com 100 ampolas de vidro tipo I incolor de 1 ml
Embalagem com 10 ampolas de vidro tipo I incolor de 10 ml

Embalagem com 1 frascos para injectáveis de vidro tipo I incolor de 50 ml
Embalagem com 20 frascos para injectáveis de vidro tipo I incolor de 50 ml
Embalagem com 25 frascos para injectáveis de vidro tipo I incolor de 50 ml
Embalagem com 50 frascos para injectáveis de vidro tipo I incolor de 50 ml

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

B|Braun Medical Lda.
Est. Consiglieri Pedroso, 80.
Queluz de Baixo.
2730-053 Barcarena
Portugal
Tel.: 214 368 200
Fax: 21 436 82 87

Fabricante

B. Braun Medical, S.A. (Fab. Jaén)
Huelma, 5 – Poligono Industrial Los Olivares
23009 – Jaén
Espanha
Tel: 0034 953 28 00 66
Fax: 0034 953 28 13 51

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Aciclovir Anfotericina B

Foscavir Foscarneto sódico bula do medicamento

Neste folheto:
1.O que é Foscavir e para que é utilizado
2.Antes de utilizar Foscavir
3.Como utilizar Foscavir
4.Efeitos secundários possíveis
5.Como conservar Foscavir
6.Outras Informações

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

FOSCAVIR 24 mg/ml Solução para perfusão
(foscarnet sódico)

Leia atentamente este folheto antes de utilizar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso ainda tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento podeser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundáriosnão mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

1.O QUE É FOSCAVIR E PARA QUE É UTILIZADO

Foscavir é um antiviral e apresenta-se na forma de solução para perfusão intravenosa,disponível em embalagens de 250ml e 500ml.

Grupo farmacoterapêutico 1.3.2 ? Medicamentos anti-infecciosos. Antivíricos. Outrosantivíricos.

Foscavir deve ser utilizado:

Na Terapêutica de indução e manutenção da retinite por citomegalovírus (CMV) emdoentes com SIDA.
No tratamento de infecções a CMV no tracto gastrintestinal superior e inferior associadas
à SIDA.
No tratamento de infecções provocadas pelo vírus herpes simplex (HSV), resistentes aoaciclovir, em doentes imunocomprometidos. A segurança e eficácia do Foscavir® notratamento de outras infecções por HSV (e.g., retinite, encefalite); doença congénita ouneonatal; ou HSV em indivíduos imunocompetentes não foram estabelecidas.
No diagnóstico da resistência ao aciclovir pode efectuar-se quer clinicamente, portratamento com aciclovir por via intravenosa (5-10 mg/kg t.i.d.) durante 10 dias sem quesurja uma resposta, quer por testes in vitro.

2.ANTES DE UTILIZAR FOSCAVIR

Não utilize Foscavir:

se for alérgico ao foscarnet trissódico ou a qualquer um dos excipientes.

Tome especial cuidado com Foscavir se:

Tiver a função renal diminuída;

Devido à propensão de Foscavir para quelar os iões metálicos bivalentes, como o cálcio,a administração de Foscavir pode estar associada a uma redução aguda do cálcio séricoionizado, proporcional à velocidade de infusão do Foscavir, a qual pode não se reflectirnos níveis totais de cálcio sérico. Deve proceder-se à avaliação dos electrólitos antes edurante a terapêutica com Foscavir, especialmente do cálcio e magnésio, corrigindo-seeventuais deficiências.

Em virtude da possibilidade de progressão ou recorrência de retinite por citomegalovirus
(CMV), em doentes a fazer terapêutica crónica com Foscavir, devem ser efectuadosexames oftalmológicos regulares sempre que se justifique e de acordo com a natureza daprogressão da doença.

Foscavir tem propriedades irritantes locais, e quando excretado na urina emconcentrações elevadas pode induzir irritação genital ou mesmo ulcerações. Recomenda-
se uma atenção cuidada à higiene pessoal após a micção, a fim de diminuir o potencial deirritação local.

No caso de estarem indicados diuréticos, recomendam-se as tiazidas.

Utilizar Foscavir com outros medicamentos:

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentementeoutros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Como o Foscavir pode afectar a função renal, poderá ocorrer toxicidade aditiva quandoutilizado em combinação com outros fármacos nefrotóxicos, como os aminoglicosideos.anfotericina B e ciclosporina A.

Foscavir deve ser administrado com extrema prudência quando utilizado com outrosmedicamentos que afectam os níveis séricos de cálcio ionizado, como a pentamidina i.v.
Foi observada insuficiência renal e hipocalcémia sintomática (sinais de Trousseau e
Chvostek) durante a terapêutica concomitante com Foscavir e pentamidina i.v.

Foram descritas alterações da função renal relacionadas com a utilização de Foscavirassociado a ritonavir e/ou saquinavir.

Não existe interacção farmacocinética com a zidovudina (AZT), ganciclovir, didanosine
(ddI) ou zalcitabina (ddC).

Gravidez:
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Antes deiniciar o tratamento com Foscavir informe o seu médico se está grávida ou planeiaengravidar. Se está grávida deverá ter sempre cuidado com a utilização destesmedicamentos. Dado não existir ainda experiência clínica ou dados investigacionaisdisponíveis, Foscavir não deve ser administrado em mulheres grávidas.

Aleitamento:
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Antes de iniciar o tratamento com Foscavir informe o seu médico se está a amamentar. Seestá a amamentar deverá ter sempre cuidado com a utilização destes medicamentos. Dadonão existir ainda experiência clínica ou dados investigacionais disponíveis, Foscavir nãodeve ser administrado em mulheres a amamentar.

Condução de veículos e utilização de máquinas:
Durante a terapêutica com Foscavir podem ocorrer efeitos adversos, como tonturas econvulsões.

Aconselha-se o médico a discutir este assunto com o doente e, com base na situação dadoença e na tolerância à medicação, fazer esta recomendação em cada casoindividualmente.

3.COMO TOMAR FOSCAVIR

O seu médico decidirá como lhe administrar Foscavir. A administração do medicamentodeverá ser feita de acordo com as instruções do seu médico sobre quando e como tomar oseu medicamento. Deve também ler o rótulo da cartonagem exterior. Se não tiver acerteza de como tomar Foscavir consulte o seu médico ou farmacêutico.

Modo de administração

Foscavir deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa, tanto numa veiacentral como numa veia periférica.

Quando se utilizam veias periféricas a solução de Foscavir a 24 mg/ml deve ser diluídapara uma concentração de 12 mg/ml, imediatamente antes da administração, comdextrose a 5% ou uma solução salina normal.

A solução de Foscavir a 24 mg/ml pode ser administrada sem diluição numa veia central.

Adultos

Terapêutica de indução da retinite por CMV
O Foscavir é administrado durante 2 a 3 semanas, dependendo da resposta clínica, sob aforma de infusões intravenosas intermitentes de 8 em 8 horas, na dose de 60 mg/kg, oucada 12 horas na dose de 90 mg/kg, em doentes com função renal normal. A dose deveser adaptada de acordo com a função renal do doente (ver a tabela posológica maisadiante). O tempo de infusão não deve ser inferior a 2 horas para a dose de 90 mg/kg, oua 1 hora para a dose de 60 mg/kg.

Terapêutica de manutenção da retinite por CMV
Para a terapêutica de manutenção subsequente à terapêutica de indução para a retinite por
CMV, administra-se Foscavir sete dias por semana, enquanto a terapêutica forconsiderada apropriada. Nos doentes com função renal normal o intervalo posológicositua-se entre 90 e 120 mg/kg, sob a forma de uma infusão diária com 2 horas de duração.
A dose deve ser adaptada consoante a função renal do doente (ver a tabela posológicaabaixo). Recomenda-se iniciar a terapêutica com 90 mg/kg. Pode considerar-se aelevação para 120 mg/kg nos doentes que revelem boa tolerância à dose mais baixa.

Os doentes que manifestem progressão da retinite enquanto estiverem a receber aterapêutica de manutenção podem ser novamente tratados com o regime de indução, oucom associação de de Foscavir e ganciclovir. Uma vez estabilizada a associação, deveráser instituída uma terapêutica de manutenção com Foscavir, ou com combinação de
Foscavir e ganciclovir. Devido a incompatibilidade física, Foscavir e ganciclovir NÃOdevem ser misturados.

Tratamento de infecções CMV no tracto gastrintestinal superior e inferior
Foscavir é administrado em infusões intermitentes cada 12 horas na dose de 90 mg/kg emdoentes com função renal normal. A maioria dos doentes irá sentir uma diminuição dosseus sintomas, dentro de 2 a 4 semanas. A dose deverá ser adaptada em doentes cominsuficiência renal (ver tabela posológica abaixo). A duração da infusão não deverá serinferior a 2 horas.

Tratamento nas infecções mucocutâneas por HSV resistentes ao aciclovir
Foscavir é administrado através de infusões intermitentes de 40 mg/kg durante uma hora,de 8 em 8 horas, nos doentes com função renal normal. A dose deve ser adaptada deacordo com a função renal do doente (ver a tabela posológica em baixo). O tempo deinfusão não deve ser inferior a 1 hora.

O tempo necessário para a cura depende do tamanho da lesão inicial, devendo prosseguir-
se a terapêutica com Foscavir até ocorrer a re-epitelização completa, geralmente em 2 a 3semanas. Após uma semana de tratamento deve ser observada uma resposta clínicaevidente à terapêutica com Foscavir; nos doentes que nesta altura não exibam respostadeve proceder-se à reavaliação da terapêutica.

Ainda não foi suficientemente investigada a profilaxia com aciclovir face a recorrênciasapós infecção por herpes resistente ao aciclovir. Se surgir uma recorrência, deveconfirmar-se a ausência de resposta ao aciclovir por parte do vírus responsável.

Advertência – Não administrar Foscavir por infusão intravenosa rápida.

Tabelas Posológicas para o Foscavir

Tratamento de indução para Retinite por CMV

Dose de Foscavir:

Retinite por CMV
Depuração
90 mg/kg
60
mg/kg

da creatinina
durante pelo
durante
(ml/min/kg)
menos 2 horas
1 hora


(mg/kg)
(mg/kg)
> 1,4
90
De 12 em 12 h
60
De 8 em 8 h
1,4> – > 1
70
?
45
?
1 > – > 0,8
50
?
35
?
0,8> – > 0,6
80
De 24 em 24 h
40
De 12 em 12 h
0,6> – > 0,5
60
?
30
?
0,5> – > 0,4
50
?
25
?
< 0,4

Tratamento não recomendado

Tratamento de manutenção da Retinite por CMV

Dose de Foscavir:
Depuração
90 mg/kg
120
mg/kg

da creatinina
durante pelo
durante pelo
(ml/min/kg)
menos 2 horas
menos 2 horas


(mg/kg)
(mg/kg)
> 1,4
90
De 24 em 24 h
120
De 24 em 24 h
1,4> – > 1
70
?
90
?
1 > – > 0,8
50
?
65
?
0,8> – > 0,6
80
De 48 em 48 h
105
De 48 em 48 h
0,6> – > 0,5
60
?
80
?
0,5> – > 0,4
50
?
65
?
< 0,4

Tratamento não recomendado

Doença CMV GI

Infecção HSV
Depuração
90 mg/kg
40
mg/kg

da creatinina
ao longo de pelo
durante
(ml/min/kg)
menos 2 horas
1 hora

(mg/kg)

(mg/kg)

> 1,4
90
De 12 em 12 h
40
De 8 em 8 h
1,4> – > 1
70
?
30
?
1 > – > 0,8
50
?
20
?
0,8> – > 0,6
80
De 24 em 24 h
25
De 12 em 12 h
0,6> – > 0,5
60
?
20
?
0,5> – > 0,4
50
?
15
?
< 0,4

Tratamento não recomendado

Não se recomenda a administração de Foscavir a doentes em hemodiálise, em virtude dase normas posológicas ainda não terem sido estabelecidas.

Hidratação

A toxicidade renal do Foscavir pode ser reduzida por hidratação adequada do doente.
Recomenda-se o estabelecimento de diurese por hidratação com 0,5-1,0 L de soluçãosalina normal antes da primeira infusão de Foscavir, e adicionando subsequentemente
0,5-1,0 L de solução salina normal a cada infusão. Quando a situação clínica o permitir,deve ser utilizado um regime semelhante de hidratação oral em doentes com adesão àterapêutica. Doentes clinicamente desidratados, deverão ter a sua situação normalizadaantes de se iniciar a terapêutica com Foscavir.

Crianças

A experiência da utilização de Foscavir nas crianças é ainda limitada.

Se administrar mais Foscavir do que deveria:

Foi relatada sobredosagem em 69 doentes, sendo a dose mais alta cerca de 20 vezessuperior à dose prescrita. Alguns dos casos eram sobredosagens relativas, em que asdoses não foram prontamente ajustadas de acordo com a função renal debilitada dosdoentes.

As sequelas clínicas reportadas não foram consideradas consequência da sobredosagem.
O padrão de efeitos adversos reportados em associação com a sobredosagem foiconcordante com os sintomas previamente observados durante a terapêutica com
Foscavir.

A hemodiálise acelera a eliminação de Foscavir e pode ser benéfica em caso desobredosagem grave.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médicoou farmacêutico.

4.EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como os demais medicamentos, Foscavir pode causar efeitos secundários, no entantoestes não se manifestam em todas as pessoas.

Contacte o seu médico imediatamente ou desloque-se ao hospital mais próximo seocorrer qualquer das seguintes situações (descritas igualmente mais à frente).

Informe o seu médico se algum dos seguintes efeitos secundários o incomodar:

Efeitos secundários muito frequentes:
Falta de apetite (anorexia)
Níveis de magnésio no sangue baixos (hipomagnesémia)
Níveis de fosfato no sangue elevados ou baixos (hiperfosfatémia e hipofosfatémia)
Níveis de sódio no sangue baixos (hipocalémia)
Dor de cabeça

Sensação de formigueiro (parestesias)
Náuseas
Vómitos
Diarreia
Arrepios
Febre
Fadiga

Efeitos secundários frequentes:
Níveis baixos de plaquetas (trombocitopénia) e de glóbulos brancos no sangue
(leucopénia e granulocitopénia)
Sépsis
Níveis de sódio no sangue baixos (hiponatrémia)
Aumento de enzimas do fígado (LDH e fosfatase alcalina)
Ansiedade/nervosismo
Depressão
Confusão
Agitação
Reacções agressivas
Convulsões
Contracções musculares involuntárias
Tremores
Diminuição da sensibilidade (hipostesias)
Má coordenação motora (ataxia)
Perturbações do Sistema Nervoso Central ou Periférico (neuropatia)
Tonturas
Palpitações

Aumento (hipertensão) ou diminuição (hipotensão) da pressão arterial
Inflamação de veias associadas a formação de coágulos sanguíneos (tromboflebites)
Função anormal do fígado, com aumento das enzimas ALT, AST e gama GT
Úlcera peniana
Erupções cutâneas
Falta de força (astenia)
Mal estar
Edema

Efeitos secundários raros:
Acidose
Diabetes insipidus
Inflamação do pâncreas (pancreatite)
Prurido (comichão)
Dor muscular (mialgia)

Efeitos secundários muito raros:
Irregularidades do ritmo cardíaco (arritmia ventricular)
Inflamação do tecido muscular (miosite)
Distúrbios musculares (miopatia)
Destruição de células musculares (rabdiomiólise)
Fraqueza muscular
Irritação/ulceração genital masculina/feminina

Podem também ocorrer com Foscavir os seguintes efeitos secundários detectáveis atravésde exames complementares:

Muito frequentemente: Redução na concentração de hemoglobina, aumento da creatininasérica e diminuição dos níveis de cálcio no sangue.
Frequentemente/raramente: Diminuição da depuração da creatinina.
Muito raramente: alterações do electrocardiograma (prolongação anormal intervalo QT),aumento da creatinoquinase.

Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médicoou farmacêutico logo que possível.

5.COMO CONSERVAR FOSCAVIR

Não conservar acima de 30°C. Não refrigerar.

Se este for refrigerado, ou exposto a temperaturas inferiores ao ponto de congelação,pode ocorrer precipitação. Se mantiver o frasco à temperatura ambiente sob agitaçãorepetida, pode conseguir-se que o precipitado volte a ficar em solução.

Não utilize Foscavir após expirar o prazo de validade indicado na embalagem. O prazo devalidade corresponde ao último dia do mês indicado.

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

6.OUTRAS INFORMAÇÕES

O nome do seu medicamento é Foscavir e apresenta-se sob a forma farmacêutica desolução para perfusão intravenosa.

Qual a composição de Foscavir

A substância activa é o foscarnet trissódico hexa-hidratado. Cada mililitro contém 24mgde foscarnet trissódico hexa-hidratado. Foscavir contém também outros ingredientes nãoactivos. Estes são: ácido clorídrico e água para injectáveis.

Qual o aspecto de Foscavir e conteúdo da embalagem

A solução é estéril, límpida e isotónica, com pH de 7,4.

Foscavir apresenta-se na forma de frasco de 250mL e 500mL.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Titular
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Humberto Madeira, 7, Valejas, 2745-663
Barcarena.

Fabricante
AstraZeneca AB – Liquid Production Sweden
Kvarnbergagatn 12
S-151 85 Södertälje
Suécia

A seguinte informação destina-se apenas aos médicos e a outros profissionais de saúde:

Incompatibilidades

Foscavir não é compatível com solução de dextrose a 30 %, anfotericina B, aciclovirsódico, ganciclovir, isetionato de pentamidina, trimetropim-sulfametoxazol, e cloridratode vancomicina. Foscavir também não é compatível com soluções que contenham cálcio
É recomendado não se proceder à perfusão concomitante de outros medicamentos pelamesma linha venosa.

Instruções de utilização e de manipulação

Foscavir não contém conservantes, e uma vez quebrado o selo de esterilidade do frasco asolução deve ser usada no espaço de 24 horas.

As doses individualmente dispensadas de Foscavir podem ser assepticamente transferidaspara sacos plásticos de infusão na farmácia hospitalar. A estabilidade físico-química do

Foscavir e de diluições preparadas em partes iguais com solução de cloreto de sódio a 9mg/ml ou de dextrose a 50 mg/ml é de 7 dias em sacos de PVC. Dependendo das normaslocais/domésticas, o tempo de conservação, uma vez efectuadas estas preparações nafarmácia hospitalar, pode ser mais restrito.

O contacto acidental da solução de Foscavir sódico com a pele ou os olhos pode causarirritação local e sensação de queimadura. No caso de ocorrer tal contacto acidental, develavar-se a área exposta com água.

Este folheto informativo foi revisto em

Categorias
Pamidronato de sódio

Arédia bula do medicamento

Neste folheto:

1.O que é Arédia e para que é utilizado
2.Antes de utilizar Arédia
3.Como utilizar Arédia
4.Efeitos secundários possíveis
5.Conservação de Arédia
6.Outras informações

Arédia pó e solvente para solução para perfusão

Leia atentamente este folheto antes de utilizar o medicamento.

Arédia pó e solvente para solução para perfusão

Pamidronato dissódico

-A substância activa é pamidronato dissódico.

-Os outros componentes são manitol e ácido fosfórico.

Arédia está disponível em frascos para injectáveis de 15 mg, 30 mg, 60 mg ou 90 mg. A embalagem contém também ampolas de solvente para uso parentérico (frascos de 15 mg de pó: ampolas de 5 ml; frascos de 30 mg, 60 mg e 90 mg de pó: ampolas de 10 ml).

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Novartis Farma – Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Empresarial, Edifício 8 Quinta da Beloura 2710-444 Sintra


1.O QUE É ARÉDIA E PARA QUE É UTILIZADO

Arédia é um inibidor da reabsorção óssea. Pertence ao grupo farmacoterapêutico XVII – antineoplásicos

O pamidronato dissódico é um potente inibidor da reabsorção óssea osteoclástica. Apresenta uma forte ligação aos cristais de hidroxiapatite e inibe a formação e dissolução destes cristais. In vivo, a inibição da reabsorção óssea osteoclástica pode ser parcialmente resultante da ligação do fármaco ao mineral ósseo. O pamidronato dissódico impede o acesso dos precursores dos osteoclastos ao osso e a sua transformação em osteoclastos maduros de reabsorção. Contudo, o efeito anti-reabsorção local e directo de bifosfonato ligado ao osso parece ser o modo predominante de acção.

Estudos experimentais demonstraram que opamidronato dissódico inibe a osteólise induzida por tumores, quando administrado antes ou no momento da inoculação ou do transplante de células tumorais. A hipercalcémia pode induzir uma deplecção do volume de fluido extracelular e uma redução da taxa de filtração glomerular (TFG). O controlo da hipercalcémia induzido pelo Arédia melhora a TFG e reduz os níveis de creatinina sérica elevados, na maioria dos doentes.

Ensaios clínicos em doentes com metástases ósseas predominantemente líticas ou mieloma múltiplo demonstraram que Arédia preveniu ou retardou fenómenos relacionados com o esqueleto (hipercalcemia, fracturas, radioterapia, cirurgias ósseas, compressão da espinal-medula) e diminuiu as dores ósseas. Quando usado em associação com o tratamento anti-canceroso usual, Arédia induz um abrandamento da progressão das metástases ósseas.

A doença óssea de Paget, que se caracteriza por áreas locais de aumento de reabsorção e formação ósseas, responde bem ao tratamento com Arédia.

Arédia é utilizado no tratamento de situações associadas com aumento da actividade osteoclástica:

metástases ósseas predominantemente líticas e mieloma múltiplo; hipercalcemia induzida por tumor osteolítico; doença óssea de Paget.

2.ANTES DE UTILIZAR ARÉDIA Não utilize Arédia:

-se o doente tiver hipersensibilidade ao pamidronato dissódico, a qualquer outro componente de Arédia ou a outros bifosfonatos.

Antes de lhe ser dministrado Arédia, informe o seu médico caso:

  • Tenha um problemas de fígado grave
  • Tenha tido ou tenha um problema de rins grave
  • Tenha tido ou tenha problemas cardíacos.

Tome especial cuidado com Arédia:

Após o início do tratamento com Arédia, deve proceder-se à monitorização dos electrólitos séricos, do cálcio e do fosfato. Doentes que sofreram cirurgias da tiróide podem ser particularmente susceptíveis de desenvolver hipocalcémia devido a um hipoparatiroidismo relativo.

Doentes que recebem perfusões frequentes de Arédia durante um período de tempo prolongado, especialmente aqueles com doença renal pré-existente ou uma pré-disposição para insuficiência renal (por ex. doentes com mieloma múltiplo e/ou hipercalcemia induzida por tumores), devem fazer avaliações periódicas dos parâmetros usuais laboratoriais e clínicos da função renal, uma vez que a deterioração da função renal (incluindo insuficiência renal) foi observada após tratamentos prolongados com Arédia, em doentes com mieloma múltiplo. Contudo, a progressão da doença subjacente e/ou complicações concomitantes também estavam presentes e, como tal, uma relação causal com Arédia não está provada.

Arédia não foi estudado em doentes com insuficiência renal grave. O médico deve decidir se o potencial benefício compensa o potencial risco em tais doentes.

Nos pacientes com doença cardíaca, especialmente os idosos, uma sobrecarga salina adicional pode precipitar a insuficiência cardíaca (insuficiência ventricular esquerda ou insuficiência cardíaca congestiva). A febre (sintomas tipo gripal) pode também contribuir para esta deterioração.

Os pacientes com doença óssea de Paget, que podem sofrer de carência de cálcio ou vitamina D, devem receber suplemento oral de cálcio e vitamina D de maneira a minimizar o risco de hipocalcemia.

Arédia não deve ser administrado em bólus injectável, mas deve ser sempre diluído e administrado em perfusão intravenosa lenta (ver Como utilizar Arédia).

Arédia não deve ser administrado em conjunto com outros bifosfonatos, uma vez que os seus efeitos combinados não foram investigados.

Gravidez

Na experimentação animal, o pamidronato não revelou potencial teratogénico nem afectou a capacidade geral de reprodução ou a fertilidade. Nos ratos estudados, o parto prolongado e a taxa reduzida de sobrevivência das crias foram provavelmente causados por um decréscimo nos níveis do cálcio sérico materno. Em ratas prenhas, verificou-se que o pamidronato atravessa a barreira placentária e acumula-se nos ossos fetais de forma idêntica àquela observada nos animais adultos.

Não existe experiência clínica com Arédia na mulher grávida. Por conseguinte, dever-se-á evitar a utilização de Arédia no decurso da gravidez, salvo nos casos de hipercalcemia com perigo de vida.

Aleitamento

Um estudo efectuado em ratas lactantes demonstrou que o pamidronato pode passar para o leite. Assim, as mulheres submetidas a tratamento com Arédia não devem amamentar os seus filhos.

Condução de veículos e utilização de máquinas:

Os doentes devem ser advertidos de que, em raros casos pode ocorrer sonolência e/ou vertigem após a perfusão de Arédia, pelo que se devem abster de conduzir, utilizar máquinas potencialmente perigosas, ou dedicar-se a outras actividades que se possam tornar arriscadas devido a agilidade diminuída.

Utilizar Arédia com outros medicamentos:

Arédia tem sido utilizado concomitantemente com outros fármacos anti-tumorais comuns sem que se tenha registado interacção.

Arédia tem sido utilizado em associação com a calcitonina, em doentes com hipercalcemia grave, dando origem a um efeito sinérgico que se traduz por uma descida mais rápida do cálcio sérico.

Devem ser tomadas precauções quando Arédia é usado com outros fármacos potencialmente nefrotóxicos.

Em doentes com mieloma múltiplo, o risco de disfunção renal pode estar aumentado quendo Arédia é usado em combinação com a talidomida.

3.COMO UTILIZAR ARÉDIA

Arédia nunca deve ser administrado em bólus (ver Tome especial cuidado com Arédia). A solução reconstituída de Arédia a partir da substância liofilizada em frasco para injectável deve ser diluída numa solução para perfusão isenta de cálcio (por ex. 0,9% cloreto de sódio ou 5% de glucose) e perfundida lentamente.

A taxa de perfusão não deve exceder 60 mg/h (1 mg/min), e a concentração de Arédia na perfusão não deve ser superior a 90 mg/250 mL. Uma dose de 90 mg deve, normalmente, ser administrada em perfusão de 2 horas numa solução de perfusão de 250 mL. Contudo, em doentes com mieloma múltiplo e em doentes com hipercalcémia induzida por tumores, é recomendado que não se excedam os 90 mg em 500 mL passado 4 horas.

A fim de reduzir ao mínimo as reacções locais na área da perfusão, a cânula deve ser inserida cuidadosamente numa veia relativamente grossa.

Adultos e idosos

■   Metástases ósseas predominantemente líticas e mieloma múltiplo: 90 mg,

administrados em perfusão única com intervalos de quatro semanas. Em doentes com metástases ósseas que recebam quimioterapia a intervalos de três semanas, Arédia a 90 mg também poderá ser administrado com intervalos de três semanas.

Hipercalcémia induzida por tumores: recomenda-se que os doentes sejam rehidratados com soro fisiológico, antes ou durante o tratamento. A dose total de Arédia a administrar durante um curso terapêutico depende dos níveis iniciais de cálcio sérico do doente. As directrizes a seguir referidas foram obtidas a partir de dados clínicos sobre os valores de cálcio não corrigidos. No entanto, doses dentro dos limites indicados são, também, aplicáveis para valores de cálcio corrigidos em função das proteínas séricas, em doentes rehidratados.

Cálcio sérico inicial

Dose total recomendada

(mg)

(nmol/L)

(mg %)

até 3,0

até 12,0

15 – 30

3,0 – 3,5

12,0 – 14,0

30 – 60

3,5 – 4,0

14,0 – 16,0

60 – 90

> 4,0

90

A dose total de Arédia pode ser administrada, quer em perfusão única quer em perfusões múltiplas, durante 2-4 dias consecutivos. A dose máxima por curso terapêutico é de 90 mg, tanto para o curso inicial como para os cursos repetidos.

Observa-se, geralmente, uma descida significativa do cálcio sérico 24-48 h após a administração de Arédia, atingindo-se habitualmente o valor normal decorridos 3 a 7 dias. Se não se atingir a normocalcémia durante esse período, poder-se-á administrar uma dose adicional. A duração da resposta pode variar de doente para doente e o tratamento pode ser repetido sempre que se verificar recorrência da hipercalcemia. A experiência clínica existente até à data sugere que a eficácia de Arédia pode diminuir à medida que aumenta o número de tratamentos.

■ Doença óssea de Paget: a dose total para um curso terapêutico é de 180-210 mg, podendo ser administrada em 6 doses unitárias de 30 mg, uma vez por semana (dose total 180 mg), ou em 3 doses unitárias de 60 mg em semanas alternadas. Se forem utilizadas doses unitárias de 60 mg, o tratamento deve sr iniciado com uma dose de 30 mg (dose total 210 mg).

Este regime, exceptuando a dose inicial, pode ser repetido após 6 meses até se verificar a remissão da doença, ou em caso de recorrência.

Insuficiência renal

Arédia não deve ser administrado a doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 mL/min), a não ser em casos de hipercalcemia induzida por tumor que envolvam risco de vida e em que o benefício compense o potencial risco.

Tal como com outros bifosfonatos intravenosos, recomenda-se monitorização renal, por exemplo, medição da creatinina sérica antes da administração de cada dose de Arédia. Em doentes a receber Arédia para o tratamento de metástases ósseas e que mostrem evidência de deterioração da função renal, o tratamento com Aréda deve ser suspenso até que a função renal retorne a valores de cerca de 10% da linha basal. Esta recomendação é baseada num estudo clínico no qual a deterioração renal foi definida como se segue:

  • Para doentes com valores basais normais de creatinina, aumento de 0,5 mg/dL
  • Para doentes com valores basais anormais de creatinina, aumento de 1,0 mg/dL

Um estudos farmacocinéticos em doentes com cancro e função renal normal ou insuficiente indicou que não é necessário um ajuste da dose em doentes com qualquer grau de insuficiência renal ligeira (depuração da creatinina 61-90 mL/min) a moderada (depuração da creatinina 30-60 mL/min). Nestes doentes, Contudo, até se ganhar mais experiência, recomenda-se uma taxa de perfusão não deve exceder 90 mg/4h (máxima deaproximadamente 20-22 mg/h em doentes com insuficiência renal).

Crianças

Não existe experiência clínica com Arédia em crianças.

Se utilizar mais Arédia do que deveria:

Os doentes submetidos a doses superiores às recomendadas devem ser cuidadosamente monitorizados. Caso ocorra hipocalcemia com parestesia, tétano e hipotensão clinicamente relevantes, esta situação poderá ser revertida pela perfusão de gluconato de cálcio.

4.EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS

Como os demais medicamentos, Arédia pode ter efeitos secundários, no entanto, as reacções adversas são geralmente ligeiras e transitórias.

As reacções adversas mais comuns são hipocalcemia assintomática e febre (um aumento da temperatura corporal de 1-2°C) que se manifestam, tipicamente, durante as primeiras 48 horas de perfusão. A febre, em geral, desaparece espontaneamente, não requerendo tratamento. Estimativa da frequência: muito frequentes (= 1/10), frequentes (= 1/100, <1/10), pouco frequentes (=1/1000, <1/100), raros (=1/10000, <1/1000), muito raros (<1/10000), incluindo relatos isolados.> 10%, ocasionais > 1-10%, raras > 0,001-1%, casos isolados < 0,001%.

Infecção

Muito raros: reactivação de Herpes simplex, reactivação de Herpes zooster

Sangue

Frequentes: anemia, trombocitopenia, linfocitopenia Muito raros: leucopenia

Sistema imunitário

Pouco   frequentes:   reacções   alérgicas   incluindo   reacções   anafilactoides, broncospasmo/dispneia, edema de Quincke (angioneurótico). Muito raro:choque anafiláctico

Sistema nervoso central

Frequentes: hipocalcemia sintomática (parestesia, tétano), cefaleias, insónias, sonolência.
Pouco frequentes: convulsões, agitação, tonturas, letargia Muito raros: confusão, alucinações visuais
Sentidos Especiais Frequentes: Conjuntivite Pouco frequentes: Uveite (irite, iridociclite) Muito raros: esclerite, episclerite, xantopsia

Sistem cardiovascular

Frequentes: hipertensão Pouco frequentes: hipotensão
Muito raros: insuficiência ventricular esquerda (dispneia, edema pulmonar), insuficiência cardíaca congestiva (edema) devido a excesso de fluidos.

Tracto gastrointestinal

Frequentes: náuseas, vómitos, anorexia, dor abdominal, diarreia, obstipação, gastrite Pouco frequentes: dispepsia

Pele

Frequentes: rash
Pouco frequentes: prurido

Sistema músculo-esquelético

Frequentes: dor óssea transitória, artralgia, mialgia, dor generalizada Pouco frequentes: cãimbras musculares

Sistema renal

Pouco frequentes: insuficiência renal aguda
Raros: glomerolosclerose segmentar focal incluindo a variante colapsante, síndroma nefrótico
Muito raros: deterioração de doença renal pré-existente, hematúria

Perturbações gerais e no local de administração

Muito frequentes: febre e sintaomas tipo-gripal por vezes acompanhados de mal-estar, rigo, fadiga e afrontamentos.
Frequentes: reacções no local da perfusão (dor, vermelhidão, inchaço, induração, flebite, tromboflebite)

Alterações bioquímicas

Muito frequentes: hipocalcemia, hoipofosfatémia Frequentes: hipocalémia, hipomagnesémia, aumento da creatinina séria Pouco frequentes: testes anormais de função hepática, aumento da ureia sérica Muito raros: hipercalémia, hipernatrémia

Muitos destes efeitos indesejáveis podem ter sido correlacionados com a doença subjacente.

Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5.CONSERVAÇÃO DE ARÉDIA

Não conservar a temperatura superior a 30°C.

A solução reconstituída é química e fisicamente estável durante 24 horas à temperatura ambiente. No entanto, de um ponto de vista microbiológico, é preferível utilizar o produto imediatamente após reconstituição asséptica e diluição.

Se não utilizado imediatamente, a duração e condições de conservação antes da utilização são da responsabilidade da entidade preparadora. O tempo total entre a reconstituição,  diluição, conservação no frigorífico entre 2-8°C e o final da administração não deve exceder 24 horas.

Não utilize Arédia após expirar o prazo de validade indicado na embalagem. Manter fora do alcance e da vista das crianças.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES Propriedades farmacocinéticas

O pamidronato tem uma forte afinidade para os tecidos calcificados e não se observa uma eliminação total do pamidronato do organismo dentro do período dos estudos experimentais. Os tecidos calcificados são, por conseguinte, considerados como local de eliminação aparente.

O pamidronato dissódico administra-se por perfusão intravenosa. Por definição, a absorção é completa no final da perfusão.

As concentrações plasmáticas de pamidronato aumentam rapidamente após o início de uma perfusão e diminuem rapidamente quando cessa a perfusão. O tempo de semi-vida aparente no plasma é de cerca de 0,8 horas. As concentrações aparentes no estado de equilíbrio atingem-se, assim, com perfusões de duração de mais cerca de 2-3 horas. Concentrações plasmáticas máximas de cerca de 10 nmol/ml de pamidronato atingem-se após perfusão intravenosa de 60 mg administrada durante 1 hora.

A percentagem de pamidronato em circulação ligado às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (cerca de 54%), e aumenta quando as concentrações de cálcio são patologicamente elevadas.

O pamidronato não parece ser eliminado por biotransformação. Após uma perfusão intravenosa, cerca de 20-55 % da dose é excretada na urina, dentro de 72 horas, na forma de pamidronato inalterado. A percentagem da dose retida no organismo é independente tanto da dose (entre 15 e 180 mg) como da taxa de perfusão (entre 1,25 e 60 mg/hora). A eliminação do pamidronato na urina é biexponencial, com tempos de semi-vida aparentes de cerca de 1,6 e 27 horas.

A depuração plasmática total aparente é cerca de 180 ml/min e a depuração renal aparente é cerca de 54 ml/min. Existe uma tendência para a depuração renal do pamidronato se correlacionar com a depuração da creatinina.

Arédia é um medicamento de uso exclusivo hospitalar (medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados).

Este folheto foi aprovado pela última vez em Dezembro 2003

Categorias
Aciclovir

Aciclovir Vida bula do medicamento

Neste folheto:
1. O que é Aciclosina 200 mg Comprimidos e para que é utilizado
2. Antes de tomar Aciclosina 200 mg Comprimidos
3. Como tomar Aciclosina 200 mg Comprimidos
4. Efeitos secundários Aciclosina 200 mg Comprimidos
5. Como conservar Aciclosina 200 mg Comprimidos
6. Outras informações

Aciclosina 200 mg Comprimidos
Aciclovir

Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.

– Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

– Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
– Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

1. O QUE É Aciclosina 200 mg Comprimidos E PARA QUE É UTILIZADO
Aciclosina 200 mg Comprimidos tem como substância activa o aciclovir na dosagem de 200 mg e apresenta-se em embalagens de 25 comprimidos.
Aciclosina 200 mg Comprimidos pertence ao grupo farmacoterapêutico dos antivíricos e está indicado nas seguintes situações:
– no tratamento de infecções a vírus Herpes simplex da pele e mucosas, incluindo herpes genital inicial e recorrente;
– na supressão (prevenção de recorrências) de infecções a Herpes simplex recorrentes em doentes imunocompetentes;
– na profilaxia de infecções a Herpes simplex em doentes imunocomprometidos que não possam ser controlados pela terapêutica intermitente.

2. ANTES DE TOMAR Aciclosina 200 mg Comprimidos
Não tome Aciclosina 200 mg Comprimidos:
– Se tem alergia (hipersensibilidade) ao aciclovir, valaciclovir ou a qualquer outro dos seus componentes (ver Informações importantes sobre alguns componentes de Aciclosina 200 mg Comprimidos).
Tome especial cuidado com Aciclosina 200 mg Comprimidos:
– Se estiver a tomar Aciclosina 200 mg Comprimidos deve ter o cuidado de ingerir líquidos suficientes para manter hidratação adequada.
Tomar Aciclosina 200 mg Comprimidos com outros medicamentos:
Não se identificaram interacções com grande significado clínico.
O aciclovir é eliminado principalmente pela urina, na forma inalterada, por secreção tubular activa. Qualquer medicamento, administrado concomitantemente, que compita com este mecanismo pode aumentar as concentrações plasmáticas de aciclovir. O probenecide e a cimetidina aumentam a AUC (Área sob a Curva) do aciclovir por este mecanismo, e reduzem a clearance renal do aciclovir. Foi demonstrado um aumento similar das AUCs plasmáticas do aciclovir e do metabolito inactivo de micofenolato mofetil, um agente imunossupressor usado em doentes transplantados, quando os dois medicamentos são administrados simultaneamente. Contudo, não é necessário ajuste da dose pelo largo índice terapêutico do aciclovir.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.
Gravidez e aleitamento:
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Gravidez:
Uma avaliação pós-comercialização de aciclovir documentou os resultados obtidos em grávidas expostas ao aciclovir (qualquer formulação). Estes registos demonstraram que não houve um aumento do número de defeitos congénitos nos recém-nascidos expostos ao aciclovir em comparação com a população em geral, e as deficiências congénitas que se verificaram não foram consistentes com o uso generalizado.
O uso de Aciclosina 200 mg Comprimidos deve ser considerado apenas quando os benefícios esperados para a mãe forem superiores aos eventuais riscos.
Aleitamento:
Após administração oral de 200 mg de aciclovir, 5 vezes por dia, o aciclovir foi detectado no leite materno em concentrações que variaram entre 0,6-4,1 vezes os níveis plasmáticos correspondentes. Estes valores causariam uma exposição potencial dos lactentes a doses até 0,3 mg/kg de peso corporal por dia, recomendando-se precaução quando o aciclovir é administrado a mulheres a amamentar.
Como com outros medicamentos, Aciclosina 200 mg Comprimidos deverá ser utilizado em mulheres a amamentar apenas quando o médico considerar que os benefícios possíveis para a mãe justificam os riscos potenciais para o recém-nascido.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Deve avaliar-se a capacidade do doente para conduzir e utilizar máquinas levando em consideração a sua situação clínica e o perfil de eventos adversos de Aciclosina 200 mg Comprimidos.
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Contudo, tendo em conta a farmacologia do aciclovir, não são de prever efeitos negativos a este nível.
Informações importantes sobre alguns componentes de Aciclosina 200 mg Comprimidos:
Os comprimidos de Aciclosina 200 mg contêm lactose. Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.

3. COMO TOMAR Aciclosina 200 mg Comprimidos
Tomar Aciclosina 200 mg Comprimidos sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.
Posologia no adulto:
Tratamento de infecções a Herpes simplex
1 comprimido de Aciclosina 200 mg, cinco vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 4 horas, omitindo a dose da noite.
A duração do tratamento deve ser de 5 dias; no entanto, em infecções iniciais graves poderá ser necessário o seu prolongamento.
Nos doentes gravemente imunocomprometidos (p.ex. após transplante de medula óssea) ou em doentes com absorção intestinal deficiente, a dose pode ser duplicada para 400 mg, ou em alternativa, poderá considerar-se a administração intravenosa.
O tratamento deve iniciar-se o mais cedo possível após o início da infecção; em caso de episódios recorrentes, deve ser preferencialmente administrado durante a fase prodrómica ou quando do aparecimento das lesões.
Supressão de Herpes simplex
Doentes imunocompetentes: 1 comprimido de Aciclosina 200 mg, quatro vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 6 horas.
Muitos doentes poderão ser convenientemente tratados com um regime posológico de 400 mg, duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas.
A titulação da dosagem até 200 mg de aciclovir, três vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 8 horas, ou mesmo duas vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 12 horas, pode revelar-se eficaz.
Alguns doentes poderão experimentar infecções inesperadas quando tratados com doses diárias totais de 800 mg.
O tratamento deve ser interrompido periodicamente, em intervalos de 6 a 12 meses, de forma a observar possíveis alterações no curso natural da doença.
Profilaxia de infecções a Herpes simplex
Doentes imunocomprometidos: 1 comprimido de Aciclosina 200 mg, quatro vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 6 horas.
Nos doentes gravemente imunocomprometidos (por ex. após transplante de medula) ou em doentes com absorção intestinal insuficiente, a dose pode ser duplicada para 400 mg, ou em alternativa, poderá considerar-se a administração intravenosa.
A duração da administração profiláctica é determinada pela duração do período de risco.
Posologia na criança:
Tratamento e profilaxia de infecções a Herpes simplex
Em crianças imunocomprometidas com mais de dois anos de idade: ver posologia no adulto. Em crianças com menos de dois anos de idade deve ser administrada metade da dose indicada no adulto.
Não existe informação específica sobre a supressão de infecções a Herpes simplex em crianças imunocompetentes.
Dados limitados existentes sugerem que no controlo de crianças gravemente imunocomprometidas com idade superior a dois anos, pode ser administrada a dose indicada no adulto.
Posologia em doentes idosos:
Em doentes idosos a clearance total do aciclovir decresce paralelamente à clearance da creatinina. Em doentes tratados com doses elevadas de aciclovir por via oral, recomenda-se a manutenção de hidratação adequada. Recomenda-se precaução especial na redução da dose em doentes idosos com insuficiência renal.
Posologia em doentes com insuficiência renal:
Tratamento e profilaxia de infecções a Herpes simplex
As doses recomendadas não causam acumulação de aciclovir superior aos níveis estabelecidos como seguros por perfusão intravenosa.
Em caso de insuficiência renal grave (clearance da creatinina inferior a 10 ml/minuto) recomenda-se ajuste da dose para 200 mg, duas vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 12 horas.
Se tomar mais Aciclosina 200 mg Comprimidos do que deveria:
O aciclovir é parcialmente absorvido no tracto gastrintestinal. Em caso de ingestão de uma dose única até 20 g, não é provável a ocorrência de efeitos tóxicos graves.
A sobredosagem acidental e recorrente de aciclovir ao longo de vários dias tem sido associada a efeitos gastrintestinais (náuseas e vómitos) e neurológicos (cefaleias e confusão). A sobredosagem de aciclovir intravenoso resultou no aumento da creatinina sérica, ureia e nitrogénio sanguíneos e consequente insuficiência renal. Efeitos neurológicos incluindo confusão, alucinações, agitação, convulsões e coma foram descritos em associação com sobredosagem.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para identificar sintomas de sobredosagem. A hemodiálise favorece significativamente a remoção de aciclovir do sangue e pode, portanto, ser considerada uma opção na resolução da sobredosagem deste medicamento.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS Aciclosina 200 mg

ComprimidosComo os demais medicamentos, Aciclosina 200 mg Comprimidos pode causar efeitos secundários; no entanto, estes não se manifestam em todas as pessoas.
Em doentes a tomar aciclovir é frequente ocorrerem cefaleias, tonturas, náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, prurido e erupção cutânea (incluindo fotossensibilidade).
Tem ocorrido com pouca frequência urticária e alopécia difusa acelerada. Dado a alopécia difusa acelerada estar associada a uma larga variedade de fármacos e doenças, a relação entre este efeito adverso e o tratamento com aciclovir ainda não é clara.
Existem relatos raros de anafilaxia, dispneia, aumento reversível da bilirrubina e das enzimas hepáticas, edema angioneurótico e aumento dos níveis séricos de ureia e creatinina.
Muito raramente pode ocorrer fadiga, febre, diminuição dos índices hematológicos (anemia, leucopenia, trombocitopenia), icterícia, hepatite e insuficiência renal aguda.
Os seguintes efeitos reversíveis são geralmente observados em doentes com diminuição da função renal aos quais foi administrada uma dose superior à recomendada, ou com outros factores predisponentes: agitação, confusão, tremor, ataxia, disartria, alucinações, sintomas psicóticos, convulsões, sonolência, encefalopatia e coma.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR Aciclosina 200 mg Comprimidos
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Não conservar acima de 25ºC. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade.
Não utilize Aciclosina 200 mg Comprimidos após o prazo de validade impresso na embalagem.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES
Qual a composição de Aciclosina 200 mg Comprimidos:
– A substância activa é aciclovir. Cada comprimido de Aciclosina 200 mg contém 200 mg de aciclovir.
– Os outros componentes são: carboximetilamido sódico, estearato de magnésio, lactose, metanol e povidona.
Qual o aspecto de Aciclosina 200 mg Comprimidos e conteúdo da embalagem:
Os comprimidos são embalados em blister de alumínio/PVC.
Embalagem de 25 comprimidos.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
CIPAN – Companhia Industrial Produtora de Antibióticos, S.A.
Vala do Carregado
2600-726 CASTANHEIRA DO RIBATEJO
PORTUGAL
Tel.: 263 856 800
Fax: 263 855 020/1
Fabricante:
Laboratórios Atral, S.A.
Vala do Carregado
2600-726 CASTANHEIRA DO RIBATEJO
PORTUGAL
Este folheto foi aprovado pela última vez em: 30-05-2007

Categorias
Verteporfina

Visudyne 15 mg pó para solução para perfusão bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO – Visudyne

1. NOME DO MEDICAMENTO
Visudyne 15 mg pó para solução para perfusão
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injectáveis contém 15 mg de verteporfina.
Após reconstituição, 1 ml contém 2 mg de verteporfina. 7,5 ml de solução reconstituída contêm 15 mg de verteporfina.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Pó para solução para perfusão
Pó verde-escuro a preto.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Visudyne é indicado no tratamento de
– doentes com degenerescência macular relacionada com a idade (DMI) exsudativa (húmida) com neovascularização coroideia subfoveal predominantemente clássica (NVC) ou
– doentes com neovascularização coroideia subfoveal secundária a miopia patológica.
4.2 Posologia e modo de administração
Visudyne deve ser usado somente por oftalmologistas experientes no tratamento de doentes com degenerescência macular relacionada com a idade ou miopia patológica.
Adultos e idosos:
A terapia fotodinâmica com Visudyne (TFD) é um processo com duas etapas:
A 1ª etapa consiste na perfusão intravenosa de Visudyne numa dosagem igual a 6 mg/m2 de área de superfície corporal, diluído em 30 ml de solução para perfusão, durante 10 minutos (ver secção 6.6).
A 2ª etapa consiste na activação de Visudyne pela luz, 15 minutos após o início da perfusão intravenosa. Para tal, é utilizada uma radiação vermelha não térmica (comprimento de onda de 689 nm ± 3 nm), gerada por um laser díodo, e administrada através de uma lâmpada de fenda equipada com uma fibra óptica, recorrendo a uma lente de contacto apropriada. Na intensidade de luz recomendada de 600 mW/cm2, são necessários 83 segundos para se administrar a dose de luz necessária de 50 J/cm2.
O diâmetro máximo da lesão neovascular coroideia é estimado através de uma angiografia fluoresceínica e fotografia do fundo do olho. É recomendada a utilização de uma câmara para fotografia do fundo do olho com a ampliação de 2,4-2,6X. Todos os neovasos, hemorragias e/ou manchas de fluoresceína devem estar incluídos na zona de tratamento. Para garantir o tratamento de lesões com bordos mal delimitados, deve ser considerada uma margem adicional de 500 μm à volta da lesão visível. O bordo nasal da zona de tratamento deve estar a uma distância de, pelo menos, 200 μm do bordo temporal do disco óptico. O tamanho maior da zona usada para o primeiro tratamento nos
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ensaios clínicos foi de 6.400 μm. Para o tratamento de lesões maiores do que o tamanho máximo da zona de tratamento, aplique a radiação à maior área possível da lesão activa.
É importante seguir as recomendações anteriormente descritas, para que se possam obter os melhores resultados do tratamento.
Os doentes devem ser reavaliados a cada 3 meses. Em caso de hemorragia recorrente dos NVC, a terapia com Visudyne poderá ser administrada até 4 vezes por ano.
Utilização pediátrica:
A utilização em doentes pediátricos não foi investigada.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
Visudyne é também contra-indicado em doentes com porfiria e em doentes com disfunção hepática grave.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Os doentes submetidos ao tratamento com Visudyne ficam fotossensíveis durante as 48 horas seguintes à perfusão. Durante este período, a exposição directa da pele desprotegida, olhos ou outros órgãos do corpo à luz solar ou luz artificial intensa, como por exemplo salões de bronzeamento artificial, lâmpadas fortes de halogéneo, ou luz de alta intensidade utilizada em blocos operatórios e consultórios dentários, deve ser evitada. A exposição prolongada à luz emitida por dispositivos médicos, tais como oxímetros de pulso também deve ser evitada nas 48 horas seguintes à administração de Visudyne. O doente deve proteger a pele e os olhos, usando roupas protectoras e óculos escuros, se tiver que sair para o exterior durante o dia, nas 48 horas após o tratamento. Os cremes protectores solares anti-UV não são eficazes para evitar as reacções de fotossensibilidade.
A luz ambiente artificial é segura. Os doentes não devem permanecer no escuro, e devem ser encorajados a expor a sua pele à luz ambiente artificial, dado que este procedimento acelera a eliminação cutânea do fármaco através de um processo designado por fotobranqueamento.
A terapêutica com Visudyne deve ser utilizada com precaução em doentes com disfunção hepática moderada ou obstrução biliar, visto não existirem estudos para este grupo de doentes.
Os doentes que apresentarem uma diminuição grave da visão (equivalente a 4 linhas ou mais) no espaço de uma semana após o tratamento, não devem ser submetidos a um novo tratamento, pelo menos até que a sua visão tenha recuperado por completo e atinja os níveis registados antes do tratamento, e até que os potenciais benefícios e riscos do tratamento subsequente tenham sido objecto de avaliação cuidadosa pelo médico assistente.
O extravasamento de Visudyne, particularmente se a área afectada está exposta à luz, pode provocar dor forte, inflamação, edema, formação de bolhas ou descoloração no local da injecção. A dor pode ser aliviada pela administração de analgésicos. Se se verificar extravasamento, a perfusão intravenosa deve ser interrompida imediatamente. Proteja totalmente a área afectada da luz directa intensa até o edema e a descoloração terem desaparecido, e aplique compressas frias no local da injecção. Para evitar o extravasamento, dever-se-á, antes de iniciar a perfusão com Visudyne, verificar se a via periférica está permeável e funcionante (perfundindo soro), e vigiar o procedimento da perfusão. Para a perfusão deve ser usada a veia de maior diâmetro possível do membro superior, de preferência a do antebraço, devendo evitar-se as veias mais finas da face posterior da mão.
Foram notificadas reacções como dor no peito, reacções vasovagais e reacções de hipersensibilidade que, em raras ocasiões, podem ser graves. Tanto as reacções vasovagais como as reacções de hipersensibilidade estão associadas com sintomas gerais como síncope, suores, tonturas, erupções
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cutâneas, dispneia, eritema, e alterações da pressão arterial e da frequência cardíaca. O doentes devem estar sob supervisão médica apertada durante a perfusão de Visudyne.
Não existem dados clínicos sobre a utilização de Visudyne em doentes anestesiados. Após uma injecção por bólus, em porcos sedados ou anestesiados, de uma dose de Visudyne significativamente superior à dose recomendada para os doentes, verificaram-se alterações hemodinâmicas graves, incluindo morte, provavelmente como resultado da activação do sistema do complemento. A administração prévia de difenidramina diminuiu o aparecimento destes efeitos, sugerindo que a histamina tem um papel activo neste processo. Este efeito não foi observado em porcos conscientes não sedados, ou em outras espécies, incluindo a espécie humana. Visudyne, quando presente em concentrações 5 vezes superiores à concentração plasmática máxima esperada em doentes tratados, provocou um baixo nível de activação do sistema do complemento no sangue humano in vitro. Não foi registada activação clinicamente relevante do sistema do complemento, durante os ensaios clínicos, mas o risco de reacções anafiláticas foi notificado durante a vigilância pós-comercialização. Os doentes devem estar sob supervisão médica apertada durante a perfusão de Visudyne e deve ser-se prudente quando se considera a realização do tratamento com Visudyne sob o efeito de anestesia geral.
Não existem dados clínicos que demonstrem a necessidade de tratamento concomitante do segundo olho. Contudo, se o tratamento do segundo olho for considerado necessário, deve ser aplicada luz no segundo olho imediatamente após a aplicação de luz no primeiro olho, mas nunca depois de 20 minutos a contar do início da perfusão.
Não existe experiência clínica em doentes com doença cardíaca instável (classe III ou classe IV) ou em doentes com hipertensão arterial não controlada.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não foram realizados estudos específicos de interacção fármaco-fármaco em seres humanos.
A utilização concomitante de outros fármacos fotossensibilizantes (por exemplo, tetraciclinas, sulfonamidas, fenotiazinas, sulfonilureia, agentes hipoglicemiantes, diuréticos tiazídicos e griseofulvina) pode aumentar o risco de reacções de fotossensibilização.
4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez
No que respeita a verteporfina, não existem dados clínicos sobre as gravidezes a ela expostas. Estudos em animais revelaram efeitos teratogénicos numa espécie (ratinho) (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Visudyne não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário (apenas se o benefício justificar o risco potencial para o feto).
Aleitamento
A verteporfina e o seu metabolito diacídico são excretados no leite materno em pequenas quantidades. O tratamento com Visudyne não deve ser administrado durante o período de aleitamento ou, se tal acontecer, o aleitamento deve ser interrompido durante 48 horas após a administração.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Após o tratamento com Visudyne o doente pode apresentar distúrbios visuais transitórios que podem interferir na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, tais como alterações da visão, diminuição da visão, ou alteração do campo visual. Os doentes não devem conduzir ou utilizar máquinas enquanto os sintomas persistirem.
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4.8 Efeitos indesejáveis
Nos ensaios clínicos, as reacções adversas abaixo indicadas foram consideradas como estando potencialmente relacionadas com a terapêutica com Visudyne:
Efeitos indesejáveis oculares:
Efeitos frequentes (1-10%): Alterações da visão, como sejam: enevoamento e distorção da visão ou visualização de centelhas de luz, diminuição da visão, alteração do campo visual com aparecimentos de anéis escuros ou acinzentados, escotomas e manchas negras.
Foi notificada perda grave de visão, equivalente a 4 linhas ou mais, nos sete dias seguintes ao tratamento, em 2,1% dos doentes tratados com verteporfina em ensaios clínicos oculares de fase III controlados com placebo, e em menos de 1% dos doentes incluídos em ensaios clínicos não controlados. Essa situação ocorreu principalmente em doentes com DMI com lesões NVC unicamente ocultas (4,9%) ou minimamente clássicas, não tendo sido notificada em doentes tratados com placebo. Em alguns doentes observou-se recuperação parcial da visão.
Efeitos pouco frequentes (0,1-1%): Descolamento da retina (não regmatogéneo), hemorragia subretiniana/retiniana, hemorragia do vítreo.
Efeitos indesejáveis no local da injecção:
Efeitos frequentes (1-10%): Dor, edema, inflamação, extravasamento.
Efeitos pouco frequentes (0,1-1%): Hemorragia, descoloração e hipersensibilidade.
Efeitos indesejáveis sistémicos:
Efeitos frequentes (1-10%): Dor relacionada com a perfusão apresentando-se primeiramente como dor nas costas, náusea, reacções de fotossensibilidade, astenia, hipercolesterolemia.
As reacções de fotossensibilidade (em 2,2% dos doentes e <1% dos tratamentos com Visudyne) manifestaram-se sob a forma de queimaduras solares na sequência da exposição ao sol, geralmente nas 24 horas após o tratamento com Visudyne. Estas reacções podem ser evitadas se forem seguidas as instruções de protecção da fotossensibilização descritas na secção 4.4.
A elevada incidência de dores de costas durante a perfusão no grupo tratado com Visudyne não foi associada a qualquer evidência de hemólise ou reacção alérgica, desaparecendo geralmente uma vez terminada a perfusão.
Em particular em doentes com antecedentes de patologia cardiovascular, foram notificados casos de enfarte do miocárdio, por vezes 48 horas após a perfusão.
Efeitos pouco frequentes (0,1-1%): Dor, hipertensão arterial, hiperestesia, febre.
Efeitos adversos raros ocorridos nos ensaios clínicos (<0,1%) ou reportados espontaneamente durante a vigilância pós-comercialização inclusive:
Efeitos indesejáveis oculares: Não perfusão dos vasos retinianos ou coroideus, rasgadura do epitélio pigmentado retiniano.
Efeitos indesejáveis no local de injecção: Formação de bolhas.
Efeitos indesejáveis sistémicos: Foram notificadas reacções vasovagais e reacções de hipersensibilidade que, em raras ocasiões, podem ser graves. Os sintomas gerais poderão incluir cefaleias, mal-estar geral, síncope, suores, tonturas, erupções cutâneas, urticária, prurido, dispneia, eritema, e alterações da pressão arterial e da frequência cardíaca.
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Dores de costas e de peito relacionadas com a perfusão, com possível irradiação para outras áreas, incluindo, mas não se limitando a, pélvis, ombro ou costelas.
A maioria das reacções adversas notificadas foram ligeiras a moderadas e de natureza transitória. Os efeitos indesejáveis reportados em doentes com miopia patológica foram semelhantes aos reportados em doentes com DMI.
4.9 Sobredosagem
Não foram notificados casos de sobredosagem. A sobredosagem de Visudyne e/ou de radiação no olho tratado podem provocar uma situação de não perfusão não selectiva dos vasos sanguíneos normais da retina, e dar origem a uma redução grave da visão.
A sobredosagem de Visudyne pode prolongar o período de fotossensibilidade de doente. Nesta situação, o doente deve prolongar o período de protecção da pele e olhos da incidência de luz solar directa ou de luz artificial intensa para um período de tempo proporcional à sobredosagem que recebeu.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Agentes anti-neovascularização, código ATC: S01LA01
A verteporfina, um derivado monoacídico de uma benzoporfirina (BPD-MA), consiste numa mistura 1:1 de dois regioisómeros igualmente activos, BPD- MAC e BPD-MAD. A verteporfina é utilizada como um fármaco activado pela luz (fotossensibilizante).
A dose clinicamente recomendada de verteporfina, por si só, não é citotóxica. A verteporfina só produz agentes citotóxicos após activação pela luz, na presença de oxigénio. Quando a energia absorvida pela porfirina é transferida para o oxigénio, assiste-se à formação de oxigénio singleto altamente reactivo e com um tempo de vida curto. O oxigénio singleto provoca lesões nas estruturas biológicas vizinhas, causando uma oclusão vascular local, lesões celulares e, sob certas condições, a morte celular.
A selectividade da terapêutica fotodinâmica com verteporfina é o resultado, para além da exposição localizada à radiação, da captação e retenção de verteporfina de forma rápida e selectiva, pelas células em proliferação rápida, nomeadamente pelas células endoteliais da neovascularização coroideia.
Degenerescência Macular relacionada com a Idade com leões subfoveais predominantemente clássicas
Visudyne foi estudado em dois estudos multicêntricos, duplamente cegos, controlados com placebo, aleatórios (BPD OCR 002 A e B ou Tratamento da Degenerescência Macular relacionada com a Idade com Terapêutica Fotodinâmica [TAP]). Foram inscritos 609 doentes (402 com Visudyne e 207 com placebo).
O objectivo foi demonstrar a eficácia e a segurança a longo prazo da terapêutica fotodinâmica com verteporfina na limitação da diminuição da acuidade visual em doentes com neovascularização coroideia subfoveal devida a degenerescência macular relacionada com a idade.
Foi considerada como variável primária de eficácia a taxa de doentes que responderam ao tratamento, definida com a proporção de doentes que perderam menos de 15 letras (equivalente a 3 linhas) de acuidade visual (medida com as cartas ETDRS) no mês 12, relativamente à linha de base.
Para o tratamento foram considerados os seguintes critérios de inclusão: doentes com mais de 50 anos de idade, presença de NVC secundária a DMI, presença de componentes de lesão clássica da NVC (definida como uma área bem demarcada da angiografia de fluorescência), NVC de localização
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subfoveal (envolvendo o centro geométrico da zona foveal não vascularizada), zona de NVC clássica e oculta ≥50% da superfície total da lesão, maior dimensão linear de toda a lesão ≤9 áreas do disco do Estudo de Fotocoagulação Macular (MPS) e uma acuidade visual corrigida entre 34 e 73 letras (isto é, cerca de 20/40 e 20/200) no olho tratado. Foi permitida a presença de lesões ocultas NVC (fluorescência não bem demarcada no angiograma).
Os resultados indicam que, aos 12 meses, Visudyne foi estatisticamente superior ao placebo em termos de proporção de doentes que responderam ao tratamento. Os estudos mostraram uma diferença de 15% entre os grupos de tratamento (61% para os doentes tratados com Visudyne, comparativamente com 46% para os doentes tratados com placebo, p<0,001, análise ITT). Esta diferença de 15% entre os grupos de tratamento foi confirmada aos 24 meses (53% nos doentes tratados com Visudyne versus 38% nos doentes tratados com placebo, p<0,001).
O subgrupo de doentes com predominância de lesões clássicas de NVC (N=243; Visudyne 159, placebo 84) foi o que, com maior probabilidade, evidenciou um maior benefício com o tratamento. Aos 12 meses, estes doentes revelaram uma diferença de 28% entre os grupos de tratamento (67% para os doentes com Visudyne comparado com 39% para os doentes com placebo, p<0,001); o benefício manteve-se aos 24 meses (59% versus 31%, p<0,001). Em relação à extensão do estudo TAP: Em doentes seguidos a partir do 24º mês e sujeitos a tratamento aberto, não controlado, com Visudyne conforme necessário, os dados a longo prazo do estudo de extensão sugerem que os resultados obtidos ao nível da visão ao 24º mês se podem manter até aos 60 meses. No estudo TAP, em todos os tipos de lesão, o número médio de tratamentos por ano foi de 3,5 no primeiro ano após diagnóstico, 2,4 no segundo para a fase aleatorizada, controlada com placebo, 1,34 no terceiro ano, 0,4 no quarto e 0,1 no quinto ano para a fase de extensão aberta. Não foi identificada qualquer questão de segurança adicional. Degenerescência Macular relacionada com a Idade com lesões ocultas sem componente clássica O benefício do produto na população de doentes com DMI com NVC subfoveal oculta com evidência de progressão recente ou em curso da doença não foi demonstrado de forma consistente. Dois estudos randomizados, versus placebo, com dupla ocultação, multicêntricos, com a duração de 24 meses (BPD OCR 003 AMD ou Verteporfina em Terapia Fotodinâmica-AMD [VIP-AMD] e BPD OCR 0013 ou Visudyne na Neovascularização Coroidal Oculta [VIO] foram realizados em doentes com DMI caracterizada como NVC subfoveal oculta sem componente clássica. O estudo VIO incluiu doentes com NVC subfoveal sem componente clássica com uma acuidade visual de 73-34 letras (20/40-20/200), e doentes com lesões >4 áreas do disco de MPS com uma acuidade visual <65 letras (<20/50). 364 doentes (224 verteporfina, 120 placebo) foram incluídos neste estudo. O parâmetro de eficácia primário foi o mesmo de TAP (ver acima) com um endpoint adicional definido ao mês 24. Um outro parâmetro de eficácia foi também definido: a proporção de doentes que perdeu menos de 30 letras (equivalente a 6 linhas) de acuidade visual ao mês 12 e 24 em relação ao valor basal. O estudo não revelou quaisquer resultados estatisticamente significativos ao mês 12 (taxa de resposta de 15 letras, 62,7% versus 55,0%, p=0,150; taxa de resposta de 30 letras, 84,0% versus 83,3%, p=0,868) ou ao mês 24 (taxa de resposta de 15 letras, 53,3% versus 47,5%, p=0,300; taxe de resposta de 30 letras, 77,5% versus 75,0%, p=0,602). Uma percentagem maior de doentes que receberam Visudyne comparativamente com os que receberam placebo revelou efeitos adversos (88,1% versus 81,7%), efeitos adversos associados (23,0% versus 7,5%), efeitos que levaram à descontinuação (11,9% versus 3,3%) e efeitos que conduziram à morte (n=10 [4,1%]versus n=1 [0,8%]). Nenhuma morte foi considerada causada pelo tratamento. O VIP-AMD incluiu doentes com lesões com NVC oculta sem componente clássica com uma acuidade visual >50 letras (20/100). Este estudo também incluiu doentes com NVC com componente
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clássica com uma acuidade visual >70 letras (ou 20/40). 339 doentes (225 verteporfina, 114 placebo) foram recrutados para este estudo. O parâmetro de eficácia utilizado foi o mesmo do TAP e VIO (ver acima) com um endpoint adicional definido ao mês 24. Ao mês 12, o estudo não apresentou quaisquer resultados estatisticamente significativos ao nível dos parâmetros de eficácia primários (taxa de resposta 49,3% versus 45,6%, p=0,517). Ao mês 24, observou-se uma diferença estatisticamente significativa de 12,9% a favor de Visudyne quando comparado com o placebo (46,2% versus 33,3%, p=0,023). Um grupo de doentes que apresentava lesões ocultas sem componente clássica (n=258) obteve uma diferença estatisticamente significativa de 13,7% a favor de Visudyne quando comparado com o placebo (45,2% versus 31,5%, p=0,032). Uma maior percentagem de doentes que receberam Visudyne, comparativamente com os que receberam placebo, apresentou efeitos adversos (89,3% versus 82,5%), efeitos adversos associados (42,7% versus 18,4%) e efeitos que originaram a interrupção (6,2% versus 0,9%). Uma percentagem menor de doentes de Visudyne teve efeitos que conduziram à morte (n=4 [1,8%] versus n=3 [2,6%]; nenhuma morte foi considerada causada pelo tratamento.
Miopia patológica
Foi realizado um estudo multicêntrico, aleatorizado, versus placebo, em dupla ocultação (BPD OCR 003 PM [VIP-PM]), em doentes com neovascularização coroideia subfoveal provocada por miopia patológica. Foram recrutados um total de 120 doentes (81 Visudyne, 39 placebo). A posologia e frequência da repetição dos tratamentos foi a mesma que foi utilizada nos estudos da DMI.
Ao mês 12, registou-se vantagem de Visudyne ao nível dos parâmetros primários de eficácia (percentagem de doentes que perderam menos que 3 linhas de acuidade visual) – 86% com Visudyne versus 67% com placebo, p=0,011. A percentagem de doentes que perderam menos de 1,5 linhas foi de 64% com Visudyne e 49% com placebo (p=0,106).
No mês 24, 79% dos doentes tratados com Visudyne perderam menos de 3 linhas de acuidade visual (p=0,38) versus 72% dos doentes tratados com placebo. A percentagem de doentes que perderam menos de 1,5 linhas foi de 64% com Visudyne e 49% com placebo (p=0,106).
Este resultados indicam que o benefício clínico pode diminuir ao longo do tempo.
Em relação à extensão do estudo VIP-PM:
Em doentes seguidos a partir do 24º mês e sujeitos a tratamento aberto, não controlado, com Visudyne conforme necessário, os dados a longo prazo da extensão sugerem que os resultados obtidos ao nível da visão ao 24º mês se podem manter até aos 60 meses.
No estudo VIP-PM na miopia patológica, o número médio de tratamentos por ano foi de 3,5 no primeiro ano após diagnóstico, 1,8 no segundo para a fase aleatorizada, controlada com placebo, 0,4 no terceiro ano, 0,2 no quarto e 0,1 no quinto ano para a fase de extensão aberta.
Não foi identificada qualquer questão de segurança adicional.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Distribuição
A Cmáx após perfusão de 6 e 12 mg/m2 área de superfície corporal, durante 10 minutos na população-alvo, é aproximadamente de 1,5 e 3,5 μg/ml, respectivamente. Estes valores são um pouco mais elevados (26% para a dose proposta de 6 mg/m²) do que os que foram observados em voluntários jovens e saudáveis, e podem resultar numa exposição superior. A relevância clínica desta diferença relacionada com a idade é remota, uma vez que a avaliação risco/benefício determinada na população – alvo é favorável. Por cada dose de Visudyne administrada, observaram-se variações interindividuais de, no máximo, 2 vezes entre a Cmáx plasmática (imediatamente após o fim da perfusão intravenosa) e a concentração plasmática no momento da exposição à radiação.
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Os valores de Cmáx e AUC para os dois regioisómeros foram proporcionais à dose. No final da perfusão, os valores de Cmáx obtidos para o regioisómero BPD- MAD foram superiores aos obtidos para o regioisómero BPD- MAC. O volume de distribuição foi de 0,5 l/kg.
Ligação às proteínas
No sangue humano 90% da verteporfina encontra-se ligada ao plasma e 10% ligada às células sanguíneas, dos quais uma percentagem muito reduzida está ligada às membranas. No plasma humano, 90% da verteporfina encontra-se associada à fracção lipoproteica do plasma e aproximadamente 6% encontra-se associada à albumina.
Metabolismo
O grupo éster da verteporfina é hidrolisado por esterases plasmáticas e hepáticas, levando à formação de um derivado diacídico benzoporfirínico (BPD-DA). BPD-DA é também fotossensibilizante mas a sua exposição sistémica é baixa (5-10% da exposição da verteporfina, sugerindo que a maior parte da droga é eliminada sem alterações). Estudos in vitro não mostraram qualquer envolvimento significativo do metabolismo oxidativo pelos enzimas do citocromo P450.
Eliminação
Os valores médios de semi-vida de eliminação plasmática variam aproximadamente entre 5-6 horas para a verteporfina.
Os valores médios da área sob a curva (AUC) para indivíduos com disfunção hepática ligeira foram até 1,4 vezes superiores aos observados em indivíduos com função hepática normal. Esta diferença não é clinicamente relevante e não requer qualquer ajuste da dose em doentes com disfunção hepática moderada.
A excreção combinada da verteporfina e de BPD-DA na urina humana foi inferior a 1%, sugerindo excreção biliar.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Nos estudos de dose repetida realizados em ratos e cães (1 por dia, sem activação pela radiação durante 4 semanas), registou-se a ocorrência de hemólise extravascular ligeira e resposta hematopoiética com exposição aproximadamente 70 vezes (ratos) e 32 vezes (cães) maior do que a exposição (baseada em AUC) da dose humana recomendada.
A administração rápida de 2,0 mg/kg de verteporfina, a uma taxa de 7 ml/minuto em porcos anestesiados, provocou alterações hemodinâmicas e, em alguns casos, morte súbita, nos 2 minutos após administração do fármaco. Efeitos semelhantes foram observados em porcos sedados. O pré-tratamento com difenidramina diminuiu estes efeitos, o que sugere que a histamina pode desempenhar um papel neste processo. Os animais não anestesiados e não sedados não foram afectados por estes parâmetros de dosagem. Em cães anestesiados ou conscientes, que receberam 20 mg/kg de verteporfina administrada a uma taxa de perfusão de 5 ml/minuto, não foram registadas alterações. Os efeitos registados podem resultar da cativação do complemento. A verteporfina, em concentrações 5 vezes superiores às concentrações plasmáticas esperadas em doentes tratados, provocou um baixo nível de activação do complemento em sangue humano in vitro.
Foram registados os níveis de toxicidade ocular em coelhos e macacos normais, particularmente na retina/coroideia, relacionados com a dose de fármaco, dose de radiação, e tempo de exposição à radiação. Os estudos de toxicidade ao nível da retina, realizados em cães normais, com verteporfina intravenosa e da luz ambiente, mostraram não haver toxicidade ocular relacionada com o tratamento.
Num estudo de embriotoxicidade, fetos de ratos fêmeas, submetidas a doses maiores do que aproximadamente 67 vezes a dose recomendada em seres humanos (com base na AUC), apresentaram uma maior incidência de anoftalmia/microftalmia, costelas onduladas e outras alterações fetais. Não foi observada teratogenicidade em fetos de coelhas submetidas a 67 vezes a dose recomendada em humanos.
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A verteporfina não apresentou genotoxicidade quer na ausência quer na presença de radiação, no conjunto habitual de testes genotóxicos.
Foram observados efeitos imunomodulatórios em ratinhos. A fotoactivação de todo o corpo nas 3 horas seguintes à administração de verteporfina modificou positivamente o curso de várias doenças mediadas imunologicamente e reduziu a resposta imunitária da pele normal sem causar reacção cutânea ou imunossupressão generalizada não específica.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. Lista dos excipientes
Lactose mono-hidratada
Fosfatidilglicerol do ovo
Dimiristoil fosfatidilcolina
Palmitato de ascorbilo
Butil-hidroxitolueno (E321)
6.2 Incompatibilidades
Visudyne precipita em soluções salinas. Não utilize soluções salinas normais ou outras soluções parentéricas. Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na secção 6.6.
6.3 Prazo de validade
Prazo de validade para o frasco para injectáveis selado: 4 anos
Prazo de validade após reconstituição e diluição: A estabilidade química e física durante o uso foi demonstrada durante 4 horas a 25°C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não utilizado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem normalmente exceder 4 horas a temperatura inferior a 25°C, protegido da luz.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C. Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Após reconstituição e diluição, ver secção 6.3.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Pó em frasco para injectáveis de vidro (tipo I), selado com rolha de borracha butílica e cápsula de alumínio.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Reconstitua Visudyne em 7,0 ml de água para injectáveis, para obter 7,5 ml de solução com uma concentração de 2 mg/ml. Visudyne reconstituído é uma solução opaca verde-escura a preta. Recomenda-se que a solução de Visudyne reconstituída seja inspeccionada visualmente no que respeita a partículas e descoloração antes da administração. Para obter uma dose de 6 mg/m2 área de superfície corporal (ver secção 4.2) dilua a quantidade de Visudyne necessária em Dextrose para injectáveis a 5%, para um volume final de 30 ml. Não utilize soluções salinas (ver secção 6.2). Recomenda-se o uso de um filtro normal de linha de perfusão com membranas hidrófilas (como polietersulfona) com poros de diâmetro não inferior a 1,2 μm.
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O frasco e qualquer porção de solução reconstituída devem ser eliminados após utilização única.
No caso de derramamento da solução, o local deve ser isolado e limpo com um pano húmido. Evite o contacto com a pele e os olhos. Recomenda-se o uso luvas de borracha e de protecção ocular. Todos os materiais devem ser eliminados de forma adequada.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Reino Unido
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/00/140/001
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 27 de Julho de 2000
Data da primeira renovação: 27 de Julho de 2005
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
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ANEXO II
A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
12
A TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote
Novartis Pharma S.A.S.
26, rue de la Chapelle
F-68333 Huningue Cedex
França
B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
• CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver anexo I: Resumo das Características do Medicamento, secção 4.2.).
• CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
Não aplicável.
• OUTRAS CONDIÇÕES
Sistema de Farmacovigilância
O Titular da AIM deve assegurar que o sistema de farmacovigilância, tal como descrito na versão 1.0, datada de 30 de Junho de 2008, apresentada no Módulo 1.8.1 do pedido de Autorização de Introdução no Mercado, está implementado e em funcionamento antes e enquanto o produto estiver no mercado.
13
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
14
A. ROTULAGEM 15
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1. NOME DO MEDICAMENTO
Visudyne 15 mg pó para solução para perfusão
Verteporfina
2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
Cada frasco para injectáveis contém 15 mg de verteporfina.
3. LISTA DOS EXCIPIENTES
Lactose mono-hidratada, dimiristoil fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol do ovo, palmitato de ascorbilo, butil-hidroxitolueno (E321).
4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Pó para solução para perfusão.
Caixa contendo 1 frasco para injectáveis, contendo pó.
5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Via intravenosa.
Não dissolver em soluções salinas.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8. PRAZO DE VALIDADE
EXP
9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Não conservar acima de 25°C.
Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
16
Prazo de validade após reconstituição e diluição: ver folheto informativo.
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL
11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex
RH12 5AB
Reino Unido
12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/00/140/001
13. NÚMERO DO LOTE
Lote
14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Foi aceite a justificação para não incluir a informação em Braille.
17
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DO FRASCO PARA INJECTÁVEIS
1. NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Visudyne 15 mg pó para solução para perfusão
Verteporfina
Via intravenosa
2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO
Consultar o folheto informativo antes de utilizar
3. PRAZO DE VALIDADE
EXP
4. NÚMERO DO LOTE
Lot
5. CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
Cada frasco para injectáveis contém 15 mg de verteporfina
6. OUTRAS
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B. FOLHETO INFORMATIVO
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FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR
Visudyne 15 mg pó para solução para perfusão
Verteporfina
Leia atentamente este folheto antes de lhe administrarem este medicamento.
– Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
– Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
– Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
– Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou enfermeiro.
Neste folheto
1. O que é Visudyne e para que é utilizado
2. Antes de lhe ser administrado Visudyne
3. Como Visudyne é utilizado
4. Efeitos secundários possíveis
5. Como conservar Visudyne
6. Outras informações
1. O QUE É VISUDYNE E PARA QUE É UTILIZADO
Visudyne é um medicamento foto-activado usado em terapêutica fotodinâmica.
É usado para o tratamento da forma húmida de degenerescência macular relacionada com a idade (DMI) e miopia patológica (MP). Estas doenças conduzem a perda de visão devido a destruição da retina, causada pelo crescimento de vasos sanguíneos, a que se chama neovascularização coroideia (NVC). Existem dois tipos de NVC conhecidas por NVC clássica e NVC oculta, que podem ser identificadas através de angiografia fluoresceínica. Visudyne é usado para o tratamento de NVC predominantemente clássica em doentes com DMI, e para o tratamento de todos os tipos de NVC em doentes com miopia patológica.
2. ANTES DE LHE SER ADMINSTRADO VISUDYNE
Não lhe deve ser administrado Visudyne:
– se tem alergia (hipersensibilidade) à verteporfina ou a qualquer outro componente de Visudyne.
– se tem porfiria.
– se sofrer de disfunção hepática grave.
Tome especial cuidado com Visudyne:
– Informe o seu médico se sofre de alguma doença ou se está a tomar algum medicamento. O seu médico necessita de ter em conta esta informação quando for tratá-lo(a).
– Informe o seu médico ou enfermeiro se detectar algum problema durante o tratamento.
– Se, durante a perfusão, Visudyne extravasar para fora da veia, e especialmente se a área afectada estiver exposta à luz, tal pode provocar dor, inchaço, formação de bolhas e alteração da cor da pele no local do extravasamento. Se esta situação se verificar, é necessário interromper a perfusão, aplicar compressas frias no local afectado e proteger completamente a pele da luz até que a sua coloração volte ao normal. Pode ser necessário tomar um analgésico.
– Irá apresentar sensibilidade à luz forte, pelo menos durante as 48 horas após o tratamento. Durante este período, evite a exposição directa à luz solar, à luz artificial intensa, como seja em salões de bronzeamento artificial, lâmpadas de halogéneo fortes, luz de alta intensidade utilizada pelos cirurgiões e dentistas, ou a luz emitida por dispositivos médicos, tais como 20
oxímetros de pulso. Se sair para o exterior durante o dia, nas 48 horas após o tratamento, deverá proteger a sua pele e olhos utilizando roupas protectoras e óculos escuros. Os cremes protectores solares não oferecem protecção. A luz ambiente artificial é segura. Não permaneça no escuro, porque a exposição à luz ambiente artificial ajuda o seu organismo a eliminar mais rapidamente Visudyne.
– Informe o seu médico se detectar algum problema ocular após o tratamento.
Gravidez e aleitamento
Não existe experiência com Visudyne em mulheres grávidas. Se está grávida ou pensa engravidar, ou se está a amamentar, só deve receber tratamento com Visudyne se o seu médico considerar absolutamente essencial.
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Após o tratamento com Visudyne pode apresentar alguns problemas de visão. Se isto se verificar, não conduza ou utilize quaisquer ferramentas ou máquinas até a sua visão melhorar.
Informações importantes sobre alguns componentes de Visudyne
Visudyne contém pequenas quantidades de butil-hidroxitolueno (E321). Este ingrediente é irritante para os olhos, pele e membranas mucosas. Caso tenha algum contacto directo com Visudyne, deve lavar abundantemente com água a zona atingida.
3. COMO VISUDYNE É UTILIZADO
O seu médico ou farmacêutico preparará a solução para perfusão de Visudyne. Esta será administrada pelo seu médico ou enfermeiro.
No final da injecção, o seu médico adapta uma lente de contacto especial ao seu olho e procede ao tratamento utilizando um laser especial. São necessários 83 segundos para administrar uma dose de laser de 50 J/cm2 necessária para activar Visudyne. Durante este período de tempo, terá de seguir as instruções do seu médico e manter os seus olhos fixos.
Se necessário, o tratamento com Visudyne pode ser repetido de 3 em 3 meses.
Caso lhe tenha sido administrado mais Visudyne do que necessário
Uma sobredosagem de Visudyne pode prolongar o tempo durante o qual se encontra fotossensível e pode ter de seguir as instruções de protecção dadas na secção 2 durante mais de 48 horas. O seu médico irá aconselhá-lo.
4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como todos os medicamentos, Visudyne pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.
Para a dose recomendada, um reduzido número de doentes apresentou um ou mais dos efeitos secundários mencionados de seguida. A maior parte destes efeitos secundários foi de pouca importância e desapareceu rapidamente.
Alguns doentes mencionaram efeitos secundários no olho tratado, como sejam: alteração ou diminuição da visão, alteração no campo visual, descolamento da retina e falta de circulação sanguínea na retina ou coroideia.
Adicionalmente, alguns doentes referiram uma ou mais das seguintes reacções: náuseas, queimaduras solares, cansaço, dor nas costas e no peito relacionada com a perfusão, a qual pode irradiar para outras
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áreas incluindo, mas não se limitando, à pélvis, ombros ou costelas; aumento do colesterol, dor generalizada, aumento da pressão arterial, diminuição da sensibilidade, febre. Foram comunicadas reacções como reacções vasovagais (tonturas e desmaio) e reacções de hipersensibilidade que, em raras ocasiões, podem ser graves. Os sintomas gerais poderão incluir dor de cabeça, mal-estar geral, síncope, suores, tonturas, erupção cutânea, urticária, comichão, dispneia, eritema, e alterações da pressão arterial e do ritmo cardíaco.
Tal como para outras injecções, alguns doentes comunicaram dor, inchaço, inflamação, formação de bolhas, extravasamento para a área à volta da veia e hemorragia no local da injecção, alteração da cor da pele e alergia. Se isto lhe acontecer, apresentará uma maior sensibilidade à luz nessa zona da pele até ao desaparecimento da cor verde.
Em particular em doentes com antecedentes de doença cardíaca, foram notificados casos de ataque cardíaco, por vezes 48 horas após o tratamento com Visudyne.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou enfermeiro.
5. COMO CONSERVAR VISUDYNE
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Não conservar acima de 25°C. Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
A estabilidade química e física da solução preparada foi demonstrada durante 4 horas após a preparação, a 25°C. Do ponto de vista microbiológico, a solução deve ser utilizada imediatamente. Quando não for utilizada imediatamente, o tempo e as condições de armazenagem da solução preparada antes da sua utilização são da responsabilidade do utilizador, que deve ter presente que a solução não dura normalmente mais de 4 horas, se guardada a temperatura inferior a 25°C, protegida da luz.
Não utilize Visudyne após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no frasco para injectáveis.
6. OUTRAS INFORMAÇÕES
Qual a composição de Visudyne
– A substância activa é a verteporfina.
– Os outros componentes são o dimiristoil fosfatidilcolina, o fosfatidilglicerol do ovo, o palmitato de ascorbilo, o butil-hidroxitolueno (E321) e a lactose mono-hidratada.
Qual o aspecto de Visudyne e conteúdo da embalagem
Visudyne é fornecido sob a forma de pó verde-escuro a negro em frasco para injectáveis de vidro transparente. O pó é reconstituído em água para injectáveis antes da administração, obtendo-se uma solução opaca verde-escura.
Visudyne está disponível em embalagens contendo 1 frasco para injectáveis, contendo pó.
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Titular da Autorização de Introdução no Mercado
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Reino Unido
Fabricante
Novartis Pharma S.A.S.
26, rue de la Chapelle
F-68333 Huningue Cedex
França
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular da Autorização de Introdução no Mercado.
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma GmbH
Tél/Tel: +49 911 273 0
България
Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország
Novartis Hungária Kft. Pharma
Tel.: +36 1 457 65 00
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska
Novartis Poland Sp. Z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
Novartis Farma – Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
23
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος
Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Este folheto foi aprovado pela última vez em 24
INFORMAÇÃO PARA PROFISSIONAIS DE SAÚDE
A informação que se segue destina-se apenas aos médicos e aos profissionais de saúde:
Dissolver Visudyne em 7,0 ml de água para injectáveis de modo a obter 7,5 ml de solução a 2 mg/ml. A solução de Visudyne reconstituída é uma solução opaca verde-escura. Recomenda-se que a solução de Visudyne reconstituída seja inspeccionada visualmente no que respeita a partículas e descoloração, antes da administração. Para uma dose de 6 mg/m² de superfície corporal (a dosagem recomendada para o tratamento), diluir a quantidade necessária de solução de Visudyne em dextrose para injectáveis a 5% até um volume final de 30 ml. Não utilizar solução salina. É aconselhável o uso de um filtro normal na linha de perfusão, com membranas hidrófilas (como polietersulfona), e poros de diâmetro não inferior a 1,2 μm.
Para condições de conservação, por favor consulte a secção 5 deste folheto.
O frasco para injectáveis e qualquer porção de solução reconstituída devem ser eliminados após utilização única.
No caso de derramamento da solução o local deve ser isolado e limpo com um pano húmido. Evite o contacto com a pele e os olhos. Recomenda-se o uso de luvas de borracha e de protecção ocular. Todos os materiais devem ser eliminados de forma adequada.
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Categorias
Gemcitabina

CARACTERÍSTICAS DO GEMZAR bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

GEMZAR

1.  Nome do Medicamento

Gemzar 200 mg, pó para solução para perfusão Gemzar 1000 mg, pó para solução para perfusão

2.  Composição Qualitativa e Quantitativa Do Gemzar

Um frasco para injectáveis contém cloridrato de gemcitabina equivalente a 200 mg de gemcitabina.

Um frasco para injectáveis contém cloridrato de gemcitabina equivalente a 1000 mg de gemcitabina.

Após a reconstituição, a solução contém 38 mg/ml de gemcitabina

Excipientes:

Cada frasco para injectáveis de 200 mg contém 3,5 mg (<1 mmol) de sódio Cada frasco para injectáveis de 1000 mg contém 17,5 mg (<1 mmol) de sódio

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.  Forma Farmacêutica Do Gemzar

Pó para solução para perfusão.

Pó ou tampão branco a esbranquiçado.

4.  Informações Clínicas Do Gemzar
4.1 Indicações terapêuticas

A gemcitabina está indicada no tratamento do cancro da bexiga em estado local avançado ou metastático em combinação com cisplatina.

A gemcitabina está indicada no tratamento de doentes com adenocarcinoma do pâncreas em estado local avançado ou metastático.

A gemcitabina, em combinação com cisplatina está indicada no tratamento de primeira linha de doentes com cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC), em estado local avançado ou metastático. A monoterapia com gemcitabina pode considerar-se em doentes idosos ou em doentes com performance status 2.

A gemcitabina, em combinação com carboplatina, está indicada para o tratamento de doentes com carcinoma epitelial do ovário em estado local avançado ou metastático recorrente, que recidivou após um intervalo de pelo menos 6 meses após terapêutica com platina em primeira linha.

A gemcitabina, em combinação com o paclitaxel, está indicada no tratamento de doentes com cancro da mama não ressecável, localmente recorrente ou metastático, que recidivaram após quimioterapia adjuvante/neoadjuvante. A quimioterapia prévia deverá ter incluído uma antraciclina, a menos que fosse clinicamente contra-indicada.

4.2 Posologia e modo de administração

A Gemcitabina só deve ser prescrita por um médico qualificado na utilização de quimioterapia anti-cancerígena.

Posologia Recomendada:

Cancro da Bexiga Administração em combinação

Recomenda-se uma dose de gemcitabina de 1000 mg/m2, administrada por meio de perfusão intravenosa de 30 minutos.

Esta dose deve ser administrada no primeiro, oitavo e décimo quinto dia (1, 8 e 15) de cada ciclo de 28 dias em combinação com cisplatina. A dose recomendada de cisplatina é de 70 mg/m2 administrada no primeiro dia, a seguir à gemcitabina ou no segundo dia de cada ciclo de 28 dias. Este ciclo repetir-se-á de 4 em 4 semanas. A redução da dose durante um ciclo ou em cada novo ciclo, é efectuada de acordo com o nível de toxicidade experimentada pelo doente.

Adenocarcinoma do pâncreas

A dose recomendada de gemcitabina é de 1000 mg/m2, administrada por meio de perfusão intravenosa de 30 minutos. Esta dose deve ser repetida uma vez por semana até 7 semanas, seguida dum intervalo de repouso de uma semana. Os ciclos subsequentes devem consistir numa injecção, uma vez por semana durante 3 semanas consecutivas em cada 4 semanas. A redução da dose durante um ciclo ou em cada novo ciclo é aplicada com base no nível de toxicidade experimentado pelo doente.

No cancro do pulmão de não- pequenas células Administração em monoterapia

A dose recomendada de gemcitabina é de 1000 mg/m2, administrada por meio de perfusão intravenosa de 30 minutos. Esta dose deve ser repetida uma vez por semana durante 3 semanas, seguida dum intervalo de repouso de 1 semana. Procede-se em seguida à repetição deste ciclo de 4 semanas. A redução da dose durante um ciclo ou em cada novo ciclo é aplicada com base no nível de toxicidade experimentado pelo doente.

Administração em combinação

A dose recomendada de gemcitabina é de 1250 mg/m2 da superfície corporal administrados em perfusão intravenosa de 30 minutos, no primeiro e no oitavo dia (1 e 8) de cada ciclo (21 dias). A redução da dose durante um ciclo ou em cada novo ciclo, é efectuada de acordo com o nível de toxicidade experimentada pelo doente. A cisplatina foi utilizada em doses entre 75-100 mg/m2 uma vez de 3 em 3 semanas.

Cancro da Mama Administração em combinação

Recomenda-se o uso de gemcitabina em combinação com paclitaxel, utilizando o paclitaxel (175 mg/m2) no dia 1, por meio de perfusão intravenosa de 3 horas, seguido de gemcitabina (1250 mg/m2), perfusão intravenosa de 30 minutos nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias. É aplicada uma redução da dose durante um ciclo ou em cada novo ciclo com base no nível de toxicidade experimentado pelo doente. Os doentes devem ter uma contagem absoluta de granulócitos de, pelo menos, 1500 (x106/L) antes de iniciarem a combinação gemcitabina + paclitaxel.

Cancro do ovário Administração em combinação

Recomenda-se o uso de gemcitabina em combinação com a carboplatina, numa dose de gemcitabina de 1000 mg/m2, administrada em perfusão intravenosa de 30 minutos, nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias. Após a gemcitabina administrar-se-à carboplatina no dia 1 de acordo com o objectivo da área sob a curva de 4,0 mg/ml.min. A redução da dose durante um ciclo ou em cada novo ciclo é aplicada com base no nível de toxicidade experimentado pelo doente.

Monitorização da toxicidade e ajuste da dose devido a toxicidade

Alteração da dose devido a toxicidade não-hematológica

Exames físicos periódicos e monitorização das funções renal e hepática devem ser efectuados para detectar toxicidade não-hematológica. A redução da dose em cada ciclo ou dentro de cada ciclo pode aplicar-se com base no nível de toxicidade experimentado pelo doente. De um modo geral, para toxicidade grave não-hematológica (Grau 3 ou 4), com excepção de náuseas e vómitos, a terapêutica com gemcitabina deve ser suspensa ou diminuída dependendo do critério do médico responsável pelo tratamento. As doses devem ser suspensas até à toxicidade estar resolvida, na opinião do médico.

Para o ajuste de dose em terapêutica combinada para cisplatina, carboplatina e paclitaxel, por favor refira-se ao respectivo Resumo das Características do Medicamento.

Alteração da dose devido a toxicidade hematológica Início de um ciclo

Para todas as indicações, os doentes devem ser monitorizados antes de cada dose em termos de contagens plaquetária e granulocitária. Os doentes devem ter uma contagem granulocitária total de pelo menos 1500 (x 106/l) e uma contagem plaquetária de 100000 (x106/l) antes do início de um ciclo.

Dentro de um ciclo

As alterações da dose de gemcitabina dentro de um ciclo devem ser efectuadas de acordo com as seguintes tabelas:

Alteração da dose de gemcitabina dentro de um ciclo para cancro da bexiga, CPNPC e adenocarcinoma do pâncreas, administrado em monoterapia ou em combinação com cisplatina.
Alteração da dose de gemcitabina dentro de um ciclo para cancro da mama administrado em combinação com paclitaxel,

Contagem absoluta

de granulócitos (x 106/l)

 Contagem de plaquetas (x 106/l) Percentagem da dose padrão de Gemzar (%)
> 1200                    e > 75000 100
1000 – 1200            ou 50000 – 75000 75
700 – < 1000            e <700                       ou >50000 <50000 50

Suspensão da dose*

* O tratamento suspenso não será reiniciado dentro de um ciclo. O tratamento deverá começar no dia 1 do próximo ciclo assim que a contagem absoluta de granulócitos atinja pelo menos 1500 x 106/l e a contagem de plaquetas atinja 100000 x 106 /l.

Alteração da dose de gemcitabina dentro de um ciclo para cancro do ovário, administrado em combinação com carboplatina

Contagem absoluta

de granulócitos (x 106/l)

 Contagem de plaquetas (x 106/l) Percentagem da dose padrão de Gemzar (%)
> 1.500                    e > 100.000 100
1.000 – 1.500           ou 75.000 – 100.000 50
<1000                    ou < 75.000 Suspensão da dose*

* O tratamento suspenso não será reiniciado dentro de um ciclo. O tratamento deverá começar no dia 1 do próximo ciclo assim que a contagem absoluta de granulócitos atinja pelo menos 1500 x 106/l e a contagem de plaquetas atinja 100000 x 106 /l.

Alterações da dose devidas a toxicidade hematológica em ciclos subsequentes para todas as indicações

A dose de gemcitabina deve ser reduzida para 75% da dose inicial do ciclo original, no caso das seguintes toxicidades hematológicas:

Contagem absoluta de granulócitos <500 x 106 /l durante mais do que 5 dias Contagem absoluta de granulócitos <100 x 106 /l durante mais do que 3 dias Neutropenia febril Plaquetas <25.000 x 106 /l

Atraso no ciclo superior a 1 semana devido a toxicidade

Método de administração

A gemcitabina é bem tolerada durante a perfusão e pode ser administrada a doentes em regime ambulatório. Se ocorrer extravasão, geralmente a perfusão é imediatamente interrompida e recomeçada de novo noutro vaso. O doente deve ser seguido cuidadosamente após a administração.

Para instruções de reconstituição, ver secção 6.6

Populações especiais

Doentes com insuficiência hepática ou renal

A gemcitabina deve ser utilizada com cuidado, nos doentes com insuficiência hepática ou renal, dado que não existe informação suficiente de ensaios clínicos que permita fazer uma recomendação exacta da dose nesta população de doentes (ver as secções 4.4 e 5.2).

População idosa ( > 65 anos)

A gemcitabina tem sido bem tolerada em doentes com mais de 65 anos de idade. Não existem provas que sugiram que sejam necessários outros ajustes de dose nos idosos para além dos já recomendados para todos os doentes (ver secção 5.2).

População pediátrica (<18 anos)

Gemcitabina não é recomendada a crianças com idade inferior a 18 anos devido a dados insuficientes de segurança e eficácia.

4.3  Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Aleitamento (ver secção 4.6).

4.4  Advertências e precauções especiais de utilização

Verificou-se que o prolongamento do tempo de perfusão e o aumento da frequência da administração aumenta a toxicidade.

Toxicidade hematológica

A gemcitabina pode suprimir a função da medula óssea, que se evidencia por leucopénia, trombocitopénia e anemia.

Os doentes tratados com gemcitabina devem ser monitorizados, em termos de contagem de plaquetas, leucócitos e de granulócitos. Deve ponderar-se a suspensão ou modificação da terapêutica no caso de se detectar depressão da medula induzida pelo medicamento (ver secção 4.2). Contudo, a mielossupressão mantém-se por pouco tempo e normalmente não resulta na diminuição da dose e raramente leva à descontinuação.

As contagens sanguíneas periféricas podem continuar a deteriorar-se após concluída a administração de gemcitabina. Em doentes com uma função deficiente da medula óssea, o tratamento deverá ser iniciado com precaução. Tal como sucede com outros citotóxicos, deve tomar-se em consideração a possibilidade de supressão cumulativa da medula óssea quando se administra gemcitabina com quimoterapia de combinação.

Insuficiência hepática

A administração de gemcitabina a doentes com metástases hepáticas concomitantes ou história médica prévia de hepatite, alcoolismo ou cirrose hepática, pode levar à exacerbação da insuficiência hepática subjacente.

Deve ser efectuada periodicamente uma avaliação laboratorial da função renal e hepática (incluindo testes virológicos).

A gemcitabina deve ser administrada com precaução a doentes com insuficiência hepática ou com compromisso da função renal, dado que a informação de estudos clínicos é insuficiente para permitir uma recomendação clara da dose nesta população de doentes (ver secção 4.2).

Radioterapia concomitante

Radioterapia concomitante (administrada em conjunto ou com <7 dias de intervalo): foi reportada toxicidade (ver secção 4.5 para mais detalhes e recomendações de utilização).

Vacinas vivas

A vacina da febre amarela e outras vacinas vivas atenuadas não são recomendadas em doentes tratados com gemcitabina (ver secção 4.5).

Cardiovascular

Devido ao risco de distúrbios cardíacos e/ou vasculares com gemcitabina, deve ter-se particular cuidado com doentes que apresentem história de eventos cardiovasculares.

Pulmonar

Foram notificados efeitos pulmonares algumas vezes graves (tais como edema pulmonar, pneumonite intersticial, ou síndrome de insuficiência respiratória do adulto (SDRA)), em associação com gemcitabina. Desconhece-se a etiologia destes efeitos. Se tais efeitos surgirem, deve considerar-se a interrupção da terapêutica com gemcitabina. A utilização precoce de medidas de cuidados de suporte pode ajudar a melhorar a condição.

Renal

Achados clínicos consistentes com a síndrome hemolítica urémica (SUH) foram raramente notificados em doentes a receber gemcitabina (ver secção 4.8). A gemcitabina deve ser descontinuada aos primeiros sinais de qualquer evidência de anemia microangiopática hemolítica, tal como hemoglobina em queda rápida com trombocitopenia concomitante, elevação da bilirrubina sérica, creatinina sérica, nível de nitrogénio da ureia no sangue, ou LDH. A falência renal pode não ser reversível com a interrupção da terapêutica e pode ser necessário fazer diálise.

Fertilidade

Em estudos de fertilidade, a gemcitabina causou hipo-espermatogénese em ratinhos machos (ver secção 5.3). Assim, homens tratados com gemcitabina são avisados para não conceberem filhos durante e até 6 meses após o tratamento, bem como para procurarem aconselhamento relativamente à crio-conservação de esperma antes do tratamento, devido à possibilidade de infertilidade provocada pela terapêutica com gemcitabina (ver secção 4.6).

Sódio

Gemzar 200 mg contém 3,5 mg (<1 mmol) de sódio por frasco para injectáveis. Este facto deve ser tido em consideração pelos doentes que fazem uma dieta controlada de sódio.

Gemzar 1000 mg contém 17,5 mg (<1 mmol)de sódio por frasco para injectáveis. Este facto deve ser tido em consideração pelos doentes que fazem uma dieta controlada de sódio.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram efectuados estudos específicos de interacção (ver secção 5.2)

Radioterapia:

Concomitante (administrada em conjunto ou com < 7 dias de intervalo) -A toxicidade associada com esta terapêutica de modalidade múltipla está dependente de múltiplos factores diferentes, incluindo a dose de gemcitabina, frequência da administração de gemcitabina, dose da radiação, técnica de planeamento da radioterapia, tecido alvo e volume alvo. Estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram que a gemcitabina possui actividade radiossensibilizante. Num único ensaio, onde se administrou a gemcitabina numa dose de 1000 mg/m2, conjuntamente com uma terapêutica de radiação torácica, durante 6 semanas consecutivas, a doentes com cancro do pulmão de não-pequenas células, observou-se uma toxicidade significativa que se manifestou numa forma de mucosite grave e com potencial risco de vida, especialmente esofagite e pneumonite, particularmente em doentes que receberam quantidades elevadas de radioterapia [volume médio de tratamento 4795 cm3]. Estudos efectuados subsequentemente sugeriram, que é possível administrar a gemcitabina em doses baixas conjuntamente com radioterapia, com uma toxicidade previsível, tal como num estudo de fase II no cancro de pulmão de não-pequenas células onde foram administradas doses de radiação torácica de 66 Gy com gemcitabina (600 mg/m2, quatro vezes) e com cisplatina (80 mg/m2, duas vezes) durante 6 semanas. O regime óptimo para uma administração segura de gemcitabina com doses terapêuticas de radiação, ainda não foi determinado em todos os tipos de tumores.

Não concomitante (administrada com> 7 dias de intervalo) – Uma análise dos dados não indica qualquer toxicidade mais acentuada quando a gemcitabina é administrada mais de 7 dias antes ou após a radiação, com excepção da esperada reacção no local da radiação. Dados sugerem que a gemcitabina pode ser iniciada após terem sido resolvidos os efeitos agudos da radiação ou, pelo menos, uma semana após a radiação.

Foram relatadas lesões provocadas pela radiação nos tecidos alvo (p.ex. esofagite, colite e pneumonite) em associação com o uso concomitante ou não concomitante de gemcitabina.

Outros

A vacina da febre amarela e outras vacinas vivas atenuadas não estão recomendadas devido ao risco de doença sistémica, possivelmente fatal, particularmente em doentes imunodeprimidos

4.6  Gravidez e aleitamento
Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de gemcitabina em mulheres grávidas. Os estudos em animais, revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Com base nos resultados de estudos com animais e no mecanismo de acção da gemcitabina, esta substância não deve ser utilizada durante a gravidez a menos que seja claramente necessário.

As mulheres devem ser avisadas para não engravidarem durante o tratamento com gemcitabina e para avisarem o seu médico assistente de imediato, em caso disto vir a acontecer.

Aleitamento

Desconhece-se se a gemcitabina é excretada no leite materno e não são de excluir os efeitos adversos na criança amamentada. O aleitamento deve ser interrompido durante a terapêutica com gemcitabina.

Fertilidade

Em estudos de fertilidade a gemcitabina causou hipo-espermatogénese no ratinho macho (ver secção 5.3). Assim, os homens tratados com gemcitabina são aconselhados a não conceberem filhos durante e até 6 meses após o tratamento, bem como a procurar aconselhamento no que se refere à crioconservação do esperma antes do tratamento devido à possibilidade de infertilidade provocada pela terapêutica com gemcitabina.

4.7  Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, existem relatos que indicam que a gemcitabina provoca sonolência ligeira a moderada, especialmente em combinação com o consumo de álcool. Os doentes devem ser avisados para evitarem conduzir veículos ou operar máquinas até ficar estabelecido que não irão ficar sonolentos.

4.8  Efeitos indesejáveis

As reacções adversas mais frequentemente notificadas associadas ao tratamento com Gemzar incluem: náuseas com ou sem vómitos, elevação das transaminases hepáticas (AST/ALT) e fosfatase alcalina, notificadas em aproximadamente 60% dos doentes; proteinúria e hematúria notificadas em aproximadamente 50% dos doentes; dispneia notificada em 10-40% dos doentes (incidência mais elevada nos doentes com cancro do pulmão); erupções cutâneas alérgicas ocorreram em aproximadamente 25% dos doentes e estão associadas com prurido em 10% dos doentes.

A frequência e gravidade das reacções adversas são afectadas pela dose, taxa de perfusão e intervalos entre as doses (ver secção 4.4). Reacções adversas limitativas da dose são as reduções nas contagens das plaquetas, leucócitos e granulócitos (ver secção 4.2).

Dados de ensaios clínicos

As frequências são definidas como: Muito frequentes (>1/10), Frequentes (> 1/100 a <1/10), Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100), Raros £1/10000 a <1/1000), Muito raros (1/10000).

A tabela seguinte de efeitos indesejáveis e frequências baseia-se nos dados de ensaios clínicos. Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis apresentam-se por ordem decrescente de gravidade.

Classes de sistemas de orgãos Frequência
Doenças do Sangue e do Sistema Muito frequentes
Linfático Leucopénia (Neutropénia Grau 3 =
19.3 %; Grau 4 = 6 %)
A supressão da medula óssea é
habitualmente ligeira a moderada e afecta
principalmente a contagem de
granulócitos (ver secção 4.2)
Trombocitopenia
Anemia
Frequentes
Neutropenia febril
Muito raros
Trombocitose
Doenças do sistema imunitário Muito raros
Reacção anafilactóide
Doenças do metabolismo e da nutrição Frequentes
Anorexia
Doenças do sistema nervoso Frequentes
Cefaleia
Insónia
Sonolência
Cardiopatias Raros
Enfarte do miocárdio
Vasculopatias Raros
Hipotensão
Doenças respiratórias, torácicas e do Muito frequentes
mediastino Dispneia – geralmente ligeira e
rapidamente transitória sem tratamento
Frequentes
Classes de sistemas de orgãos Frequência
Proteinúria ligeira
Perturbações gerais e alterações no local da administração Muito frequentes

Sintomas de tipo gripal – os sintomas mais frequentes são febre, cefaleia, arrepios, mialgia, astenia e anorexia. Tosse, rinite, mal-estar, transpiração e dificuldades em adormecer também foram notificados. Edema/edema periférico, incluindo edema facial. O edema é geralmente reversível após interrupção do tratamento.

Frequentes

Febre

Astenia

Arrepios

Raros

Reacções no local da injecção, principalmente ligeiras
Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Toxicidade da radiação (ver secção 4.5)

Experiência pós-comercialização (relatos espontâneos) frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sistema nervoso Acidente cerebrovascular

Cardiopatias

Arritmias, predominantemente de natureza supra-ventricular Falência cardíaca

Vasculopatias

Sinais clínicos de vasculite periférica e gangrena

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Edema pulmonar

Síndrome da perturbação respiratória no adulto (ver secção 4.4)

Doenças gastrointestinais Colite isquémica

Afecções hepatobiliares

Hepatotoxicidade grave, incluindo falência hepática e morte

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Reacções da pele graves, incluindo descamação e erupções bolhosas, Síndrome de Lyell, Síndrome de Stevens-Johnson

Doenças renais e urinárias

Falência renal (ver secção 4.4)

Síndrome hemolítica urémica (ver secção 4.4)

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Reacção no local da radiação

Administração em combinação no Cancro da Mama A frequência de toxicidades hematológicas de grau 3 e 4, particularmente neutropenia, aumentam quando a gemcitabina é utilizada em combinação com paclitaxel. No entanto, o aumento destas reacções adversas não está associado com um aumento na incidência de infecções ou acontecimentos hemorrágicos. Fadiga e neutropenia febril ocorrem mais frequentemente quando a gemcitabina é utilizada em combinação com paclitaxel. A fadiga, que não está associada com anemia, geralmente desaparece após o primeiro ciclo.

Acontecimentos Adversos de Grau 3 e 4 Paclitaxel versus gemcitabina mais paclitaxel

Número (%) de Doentes

Braço de paclitaxel Braço de gemcitabina
(N=259) mais paclitaxel
(N=262)
Grau 3 Grau 4 Grau 3 Grau 4
Laboratoriais
Anemia 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenia 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenia 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Não-laboratoriais
Neutropenia febril 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1(0,4)
Fadiga 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diarreia 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatia motora 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatia sensorial 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)

* Neutropenia de Grau 4, com duração superior a 7 dias, ocorreu em 12,6% dos doentes no braço de combinação e em 5% dos doentes no braço de paclitaxel.

Administração em combinação no cancro da bexiga

Acontecimentos Adversos de Grau 3 e 4 MVAC versus Gemcitabina mais cisplatina

Número (%) de Doentes

Braço MVAC Braço de gemcitabina
(metotrexato, mais cisplatina
vimblastina, (N=200)
doxorubicina e
cisplatina)
(N=196)
Grau 3 Grau 4 Grau 3 Grau 4
Laboratoriais
Anemia 30 (16) 4(2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenia 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Não-laboratoriais
Náusea e vómitos 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diarreia 15 (8) 1(1) 6 (3) 0 (0)
Infecções 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1(1)
Estomatite 34 (18) 8(4) 2 (1) 0 (0)

Administração em combinação no cancro do ovário

Acontecimentos Adversos de Grau 3 e 4 Carboplatina versus Gemcitabina mais carboplatina

Número (%) de Doentes

Braço de carboplatina Braço de gemcitabina
(N=174) mais carboplatina
(N=175)
Grau 3 Grau 4 Grau 3 Grau 4
Laboratoriais
Anemia 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9(5,1)
Neutropenia 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Tromboctopenia 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenia 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Não-laboratoriais
Hemorragia 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenia febril 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecção sem 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
neutropenia

Neuropatia sensorial também foi mais frequente no braço de combinação do que com carboplatina isoladamente.

4.9 Sobredosagem

Não existe um antídoto para a sobredosagem de gemcitabina. Administraram-se doses de gemcitabina, em níveis de dosagem que chegaram a atingir 5700 mg/m2, através de perfusão intravenosa com 30 minutos de duração, a cada duas semanas, com uma toxicidade clinicamente aceitável. Se houver suspeita de sobredosagem, o doente deve ser monitorizado com as contagens apropriadas de células sanguíneas e se necessário, ser-lhe instaurada uma terapêutica de suporte.

5. Propriedades Farmacológicas Do Gemzar

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Classificação Farmacoterapêutica: 16.1.3 Antimetabolitos (Análogo da pirimidina)

Código ATC: L01B C05

Actividade citotóxica em modelos de cultura de células

A gemcitabina demonstra uma citotoxicidade significativa contra diversas culturas de tumores de células murinas e humanas. A sua acção é específica para as fases do ciclo da célula, destruindo primariamente as células que se encontram na fase de síntese de ADN (fase S) e bloqueando, em certas condições, a progressão das células na transição entre as fases G1/S. In vitro, a acção citotóxica da gemcitabina depende da concentração e do tempo.

Actividade antitumoral em modelos pré-clínicos

Em modelos animais de tumores, a actividade antitumoral da gemcitabina depende do regime de administração. Quando administrada diariamente, a gemcitabina provoca uma significativa letalidade animal, com uma actividade antitumoral muito reduzida. Contudo, quando se implementa um regime posológico em que a administração do fármaco tem lugar a cada três ou quatro dias, a gemcitabina pode ser administrada em doses não letais com excelente actividade antitumoral contra um largo espectro de tumores no ratinho.

Mecanismo de acção

Metabolismo celular e mecanismo de acção: a gemcitabina (dFdC) é um antimetabolito da pirimidina, que é convertida intracelularmente pela nucleótido-quinases em difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP) activos. A acção citotóxica da gemcitabina deve-se à inibição da síntese de ADN através duma dupla acção do dFdCDP e dFdCTP. Em primeiro lugar, o dFdCDP inibe a ribonucleótido-redutase que é exclusivamente responsável pela catálise de reacções que originam os desoxinucleótidos-trifosfatos para a síntese do ADN. A inibição desta enzima pelo dFdCDP tem como consequência a redução das concentrações dos dinucleósidos em geral, e especialmente a do dCTP. Em segundo lugar, o dFdCTP compete com o dCTP para a incorporação no ADN (auto-potenciação).

Do mesmo modo, uma pequena quantidade de gemcitabina pode ser também incorporada no ARN. Assim, a descida da concentração intracelular de dCTP potencia a incorporação de dFdCTP no ADN. A ADN-polimerase épsilon é essencialmente incapaz de remover a gemcitabina e de reparar as cadeias de ADN em crescimento. Uma vez a gemcitabina incorporada no ADN, um nucleótido adicional é incorporado nas cadeias de ADN em formação. Após esta adição, ocorre essencialmente uma inibição completa da síntese de novo ADN (terminação da cadeia mascarada). Após a sua incorporação no ADN, a gemcitabina parece induzir o processo programado de destruição celular conhecido por apoptose.

Dados Clínicos Cancro da bexiga

Um estudo aleatorizado de fase III com 405 doentes com carcinoma urotelial de transição avançado ou metastático, não mostrou diferenças entre os dois braços de tratamento, gemcitabina/cisplatina versus metotrexato/vimblastina/adriamicina/ cisplatina (MVAC), no que se refere à média de sobrevida (12,8 e 14,8 meses, respectivamente, p=0,547) tempo de progressão da doença (7,4 e 7,6 meses, respectivamente, p=0,842) e taxa de resposta (49,4% e 45,7%, respectivamente, p=0,512). Contudo, a combinação de gemcitabina com cisplatina teve um perfil de toxicidade melhor do que a combinação MVAC.

Adenocarcinoma do pâncreas

Num estudo aleatorizado de fase III com 126 doentes com adenocarcinoma do pâncreas avançado ou metastático, a gemcitabina mostrou uma taxa de resposta de benefício estatisticamente significativa mais elevada do que 5-fluorouracil (23,8% e 4,8%, respectivamente, p=0,0022). Também foi observado um prolongamento estatisticamente significativo do tempo de progressão de 0,9 para 2,3 meses (log-rank p<0,0002) e um prolongamento estatisticamente significativo da média de sobrevivência de 4,4 para 5,7 meses (log-rank p<0,0024) em doentes tratados com gemcitabina comparativamente a doentes tratados com 5-fluorouracil.

Cancro do pulmão de não-pequenas células

Num estudo aleatorizado de fase III com 522 doentes com CPNPC, não operável, localmente avançado ou metastático, a gemcitabina em combinação com cisplatina mostrou uma taxa de resposta mais elevada do que a cisplatina isoladamente (31,0% e 12,0%, respectivamente, p<0,0001). Observou-se um prolongamento do tempo de progressão estatisticamente significativo, de 3,7 para 5,6 meses (log-rank p<0,0012) e um prolongamento da média de sobrevivência estatisticamente significativa de 7,6 meses para 9,1 meses (log-rank p<0,004) em doentes tratados com gemcitabina/cisplatina comparativamente com doentes tratados com cisplatina. Num outro estudo aleatorizado de fase III com 135 doentes com CPNPC de fase IIIB ou IV, uma combinação de gemcitabina e cisplatina, mostrou uma taxa de resposta estatisticamente significativa mais elevada do que a combinação com cisplatina e etoposido (40,6% e 21,2%, respectivamente, p=0,025). Observou-se um prolongamento estatisticamente significativo do tempo de progressão, de 4,3 para 6,9 meses (p=0,014) nos doentes tratados com gemcitabina/cisplatina comparativamente com doentes tratados com etoposido/cisplatina.

Em ambos os estudos verificou-se que a tolerabilidade foi semelhante nos dois braços de tratamento.

Cancro do ovário

Num estudo aleatorizado de fase III com 356 doentes com cancro do ovário epitelial avançado que recaíram pelo menos 6 meses após completarem a terapêutica com regimes de platina foram aleatorizados para a terapêutica com gemcitabina e carboplatina (GCb) ou carboplatina (Cb). Observou-se um prolongamento estatisticamente significativo no tempo de progressão da doença de 5,8 para 8,6 meses (log-rank p=0,0038) nos doentes tratados com GCb comparativamente com doentes tratados com Cb. As diferenças na taxa de resposta de 47,2% no braço de GCb versus 30,9% no braço de Cb (p=0,0016) e na média de sobrevivência de 18 meses (GCb) versus 17,3 (Cb) (p=0,73) favoreceram o braço de GCb.

Cancro da mama

Num estudo aleatorizado de fase III com 529 doentes com cancro da mama, inoperável localmente recorrente ou metastático com recaída após quimioterapia adjuvante/neoadjuvante, a gemcitabina em combinação com paclitaxel mostrou um prolongamento do tempo de progressão da doença documentada de 3,98 para 6,14 meses (log-rank p=0,0002) nos doentes tratados com gemcitabina/paclitaxel comparativamente com doentes tratados com paclitaxel. Após 377 mortes, a sobrevida geral foi de 18,6 meses versus 15,8 meses (log-rank p=0,0489, HR 0,82) nos doentes tratados com gemcitabina/paclitaxel comparativamente com doentes tratados com paclitaxel e a taxa de resposta geral foi 41,4% e 26,2% respectivamente (p=0,0002).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da gemcitabina foi investigada em 353 doentes em sete estudos, envolvendo 121 mulheres e 232 homens que tinham idades compreendidas entre 29 e 79 anos.

Destes doentes, aproximadamente 45% tinham cancro do pulmão de não-pequenas células e 35% foram diagnosticados com neoplasia pancreática. Foram obtidos os parâmetros farmacocinéticos seguintes para doses entre 500 a 2592 mg/m2 que foram administradas por perfusão durante 0,4 a 1,2 horas.

Concentrações plasmáticas máximas (obtidas 5 minutos após o fim da perfusão) foram 3,2 a 45,5 ug/ml. As concentrações plasmáticas após a dose de substância activa de 1000 mg/m2/30 minutos são superiores a 5 ug/ml durante aproximadamente 30 minutos após o final da perfusão e superiores a 0,4 ug/ml durante mais uma hora.

Distribuição

O volume de distribuição do compartimento central foi 12,4 l/m2 para as mulheres e 17, 5 l/m2 para os homens (a variabilidade entre indivíduos foi de 91,9%). O volume de distribuição do compartimento periférico foi 47,4 l/m2. O volume do compartimento periférico não foi sensível ao género.

A ligação às proteínas plasmáticas foi considerada insignificante.

Semi-vida: variou num intervalo de 42 a 94 minutos dependendo da idade e do género. Para o esquema de dosagem recomendado, a eliminação da gemcitabina teoricamente estará realmente completa dentro de 5 a 11 horas após o início da perfusão. A gemcitabina não se acumula quando administrada uma vez por semana.

Metabolismo

A gemcitabina é rapidamente metabolizada pela citidina-desaminase no fígado, rim, sangue e outros tecidos. O metabolismo intracelular da gemcitabina produz a gemcitabina mono, di e trifosfato (dFdCMP, dFdCDP e dFdCTP) dos quais o dFdCDP e o dFdCTP são considerados activos. Estes metabolitos intracelulares não foram detectados no plasma ou na urina. O principal metabolito, 2′-desoxi-2,2-difluoruridina (dFdU), não é activo e é encontrado no plasma e na urina.

Excreção

A depuração sistémica variou desde 29,2 l/hr/m2 a 92,2 l/hr/ m2 dependendo do género e da idade (a variabilidade entre indivíduos foi de 52,2%). Os valores de depuração na mulher, são aproximadamente, 25% mais baixos do que os valores no homem. Embora rápidos, os valores de depuração para os homens e para as mulheres parecem diminuir com a idade. Para uma dose recomendada de gemcitabina de 1000 mg/m2, administrada numa perfusão de 30 minutos, valores de depuração mais baixos para mulheres e homens não deverá implicar uma diminuição da dose de gemcitabina.

Excreção urinária: menos de 10% é excretada na forma inalterada. Depuração renal: 2 – 7 l/hr/m2.

Durante a semana após a administração, 92 a 98% da dose de gemcitabina administrada, é recuperada, dos quais 99% na urina, principalmente na forma de dFdU e 1% da dose é excretada nas fezes.

Cinética do dFdCTP:

Este metabolito pode ser encontrado nas células mononucleares do sangue periférico e a informação que se segue refere-se a estas células. As concentrações intracelulares aumentam proporcionalmente com as doses de gemcitabina entre 35 – 350 mg/m2/30 min, de que resultam concentrações no estado estacionário de 0,4 – 5 ug/mL. Para concentrações plasmáticas de gemcitabina acima de 5 ug/ml os níveis de dFdCTP não aumentam, o que sugere que a sua formação é saturável nestas células. Semi-vida de eliminação final: 0,7 – 12 horas.

Cinética do dFdU:

Concentrações plasmáticas máximas (3 – 15 minutos após se ter completado a perfusão de 30 minutos, 1000 mg/m2): 28 – 52 ug/mL.

Concentrações plasmáticas mínimas após administração duma dose/semana: 0,07 -1,12 ug/ml, não se verificando aparentemente acumulação.

Curva trifásica da concentração plasmática em função do tempo e semi-vida média da fase final – 65 horas (intervalo de variação: 33 – 84 horas).

Formação de dFdU a partir do composto inicial: 91% – 98%

Volume médio de distribuição do compartimento central: 18 l/m2 (intervalo de variação: 11 – 22 l/m2).

Volume de distribuição médio no estado estacionário (Vss): 150 l/m2 (intervalo de variação: 96 – 228 l/m2). Distribuição tecidular: extensiva.

Depuração aparente média: 2,5 l/hr/m2 (intervalo de variação: 1 – 4 l/hr/m2) Excreção urinária: total

Terapêutica de combinação de gemcitabina com paclitaxel

A terapêutica de combinação não alterou a farmacocinética quer da gemcitabina quer do paclitaxel.

Terapêutica de combinação de gemcitabina com carboplatina.

A farmacocinética da gemcitabina não se alterou quando administrada em combinação com carboplatina.

Insuficiência renal

A insuficiência renal ligeira a moderada (GFR de 30 ml/min a 80 ml/min) não possui efeito significativo consistente sobre a farmacocinética da gemcitabina.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em estudos repetidos de administração de dose até 6 meses de duração, conduzidos no ratinho e no cão, a principal conclusão foi a da supressão da hematopoiese dependente da dose e do regime de administração, a qual foi reversível.

A gemcitabina é mutagénica num teste de mutação in vitro e num teste in vivo de micronucleos da medula óssea. Não foram efectuados estudos a longo prazo em animais para avaliação do potencial carcinogénico.

Em estudos de fertilidade a gemcitabina causou hipo-espermatogénese no ratinho macho. Não se observou qualquer efeito na fertilidade das fêmeas.

Uma avaliação de estudos experimentais em animais mostrou toxicidade reprodutora, i.e. defeitos congénitos e outros efeitos no desenvolvimento do embrião ou feto, decurso da gestação ou desenvolvimento peri e pós-natal.

6. Informações Farmacêuticas Do Gemzar

6.1  Lista dos excipientes
Gemzar 200 mg e 1000 mg contêm:

Manitol (E421)

Acetato de sódio (E262)

Ácido Clorídrico (E507) (para ajuste do pH)

Hidróxido de sódio (E524) (para ajuste do pH)

6.2  Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na secção 6.6.

6.3  Prazo de validade

Frasco para injectáveis por abrir: 3 anos. Solução reconstituída:

A estabilidade química e física em utilização ficou demonstrada para 24 horas a uma temperatura de 30°C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente os tempos de armazenagem para o medicamento em uso e as condições anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não deveriam ser superiores a 24 horas à temperatura ambiente, a menos que a reconstituição/diluição (e nova diluição, se aplicável) tenha ocorrido em condições assépticas validadas e controladas.

As soluções de gemcitabina não devem ser refrigeradas, pois pode ocorrer cristalização.

6.4  Precauções especiais de conservação

Frasco para injectáveis por abrir: Conservar a temperatura inferior a 30 °C. Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.

6.5  Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos para injectáveis de vidro tipo I, fechados com uma rolha de borracha de bromobutilo cinzenta e selados com um selo de alumínio com uma capa de polipropileno.

Cada caixa contém 1 frasco para injectáveis.

6.6  Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Manuseamento

As precauções normais de segurança para citostáticos devem ser observadas quando se preparar e descartar a solução para perfusão. O manuseamento da solução para perfusão deve ser efectuado num compartimento de segurança e devem utilizar-se batas e luvas de protecção. Se não estiver disponível um compartimento de segurança, o equipamento deve ser reforçado com máscara e óculos de protecção. No caso da preparação entrar em contacto com os olhos pode causar irritação grave. Os olhos devem ser imediatamente lavados abundantemente com água. Se permanecer alguma irritação, deve consultar-se o médico. Se a solução extravasar na pele, lave abundantemente com água.

Instruções para reconstituição (e nova diluição, se aplicáve)l O único diluente aprovado para reconstituição do pó estéril de gemcitabina é o cloreto de sódio para injectáveis 9 mg/ml (0,9%) sem conservantes. Devido a considerações que se prendem com a solubilidade, a máxima concentração de gemcitabina após a reconstituição é de 40 mg/ml. A reconstituição com concentrações superiores a 40 mg/ml pode conduzir a uma dissolução incompleta, e deve ser evitada.

Use uma técnica asséptica durante a reconstituição e qualquer posterior diluição de gemcitabina para administração por perfusão intravenosa.

Para reconstituir, adicione, 5 ml de solução estéril de cloreto de sódio para injectáveis 9 mg/ml (0,9%), sem conservantes ao frasco para injectáveis de 200 mg ou 25 ml de solução estéril de cloreto de sódio para injectáveis 9mg/ml (0,9%), sem conservantes, ao frasco para injectáveis de 1000 mg. O volume total após reconstituição é 5,26 ml (frasco para injectáveis de 200 mg) ou 26,3 ml (frasco para injectáveis de 1000 mg) respectivamente. Esta diluição resulta numa concentração de gemcitabina de 38 mg/ml, que inclui já o volume de deslocamento do pó liofilizado. Agite para dissolver. Pode ser efectuada nova diluição com solução estéril de cloreto de sódio para injectáveis 9 mg/ml (0,9%), sem conservantes. A solução reconstituída é uma solução límpida e a coloração obtida pode ir desde incolor a amarelo-palha claro.

3.Os fármacos destinados a administração parentérica devem ser inspeccionados visualmente para detecção de eventuais partículas em suspensão e de descoloração antes de serem utilizados. Se se observarem partículas em suspensão, não administre.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.  Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Lilly Portugal, Produtos Farmacêuticos, Lda Rua Cesário Verde, N° 5 – 4° Piso Linda-a-Pastora

2790-326 Queijas

8. Número (S) da Autorização de Introdução no Mercado

2427086 – Gemzar 200 mg, frasco para injectáveis de 10 ml 2427185 – Gemzar 1000 mg, frasco para injectáveis de 50 ml

9.  Data da Primeira Autorização/Renovação da Autorização de Introdução no Mercado

Data da primeira autorização: 3 de Agosto de 1996

Data da última renovação: 25 de Outubro de 2003

10.  Data da Revisão do Texto

18-11-2008.

Categorias
Propofol

CARACTERÍSTICAS DO Diprivan 2% bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Diprivan 2%

1. Nome do medicamento DIPRIVAN 2%
Diprivan 2% 20 mg/ml emulsão para perfusão.

2. Composição qualitativa e quantitativa Do DIPRIVAN 2%
1 ml de emulsão contém 20 mg de propofol.
Excipiente(s) em 1 ml de emulsão:
Sódio – 0,007 mg
Óleo de soja refinado- 100 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. Forma farmacêutica Do DIPRIVAN 2%

Emulsão para perfusão.(Emulsão óleo em água, branca, aquosa e isotónica).

4. Informações clínicas Do DIPRIVAN 2%

4.1. Indicações terapêuticas

Diprivan 2% é um agente anestésico intravenoso de acção curta, indicado para indução e manutenção de anestesias gerais.

Diprivan 2% também pode ser usado na sedação de doentes adultos ventilados em regime de cuidados intensivos.

Diprivan 2% pode ser usado na sedação consciente de indivíduos adultos durante procedimentos cirúrgicos e de diagnóstico.

4.2. Posologia e modo de administração

Diprivan 2% deve ser administrado por via intravenosa.

Considerando que o efeito analgésico do propofol por si só é insuficiente, são geralmente requeridos agentes analgésicos suplementares em adição a Diprivan 2%.

Deve estar disponível o equipamento habitual para a eventualidade de ocorrerem acidentes durante a anestesia. O equipamento de reanimação deve estar imediatamente disponível. As funções circulatória e respiratória devem ser monitorizadas.
A dose da emulsão de propofol deve ser ajustada a cada indivíduo, de acordo com a resposta do doente e pré-medicação usada.

A. ADULTOS

Indução da anestesia geral

Diprivan 2% (20 mg/ml) só deve ser usado para induzir a anestesia por perfusão, nos doentes que vão fazer a manutenção dessa mesma anestesia igualmente com Diprivan 2%.

Em doentes pré-medicados ou sem pré-medicação, recomenda-se a administração de Diprivan 2% por perfusão (aproximadamente 40 mg de 10 em 10 segundos, em média, para adultos saudáveis) em função da resposta do doente, até que os sinais clínicos indiquem o início da anestesia. A maioria dos doentes adultos com menos de 55 anos, necessitam de 1,5 a 2,5 mg/kg de Diprivan 2%. A dose necessária para indução pode ser reduzida se a velocidade de administração for mais lenta, i.e. 20-50 mg/min, em vez de 240 mg/min (= 40 mg/10 segundos). Nos doentes com idade superior a 55 anos, a quantidade necessária é geralmente menor. Em doentes dos graus ASA III e IV, devem usar-se doses de administração inferiores (aproximadamente 20 mg de 10 em 10 segundos).

Manutenção da anestesia geral
A anestesia pode ser mantida pela administração de Diprivan 2% por perfusão contínua, de modo a manter a profundidade da anestesia no nível que se pretende.

Perfusão contínua: A dose média de administração varia consideravelmente de doente para doente mas, doses compreendidas entre 4 e 12 mg/kg/h são geralmente suficientes para a manutenção da anestesia.

Em doentes idosos, instáveis ou hipovolémicos e doentes de graus ASA III e IV é recomendada uma diminuição da dose para 4 mg/kg/h.

Sedação de doentes ventilados em unidades de cuidados intensivos Para a sedação em unidades de cuidados intensivos, recomenda-se que o propofol seja administrado em perfusão contínua. A velocidade de perfusão deve ser determinada pelo grau de sedação pretendido. Na maioria dos doentes, obtém-se sedação suficiente com uma dose de 0,3-4 mg/kg/h de propofol (ver secção 4.4 – Advertências e precauções especiais de utilização). O propofol não está indicado para a sedação de doentes em unidades de cuidados intensivos com idade igual ou inferior a 16 anos (ver secção 4.3 – Contra-indicações).

Devem tomar-se cuidados especiais em doentes com alterações no metabolismo lipídico e noutras situações em que as emulsões lipídicas tenham que ser administradas com precaução (ver secção Advertências e precauções especiais de utilização).

Sedação consciente durante procedimentos cirúrgicos e de diagnóstico
A fim de assegurar uma sedação em procedimentos cirúrgicos e de diagnóstico, as doses
deverão ser individualizadas e tituladas em função da resposta clínica.

A maioria dos doentes necessitará de 0,5 a 1 mg/kg, administrado durante 1 a 5 minutos para o início da sedação.
A manutenção da sedação pode ser alcançada por titulação da perfusão com Diprivan 2% até ao nível de sedação desejado – para a maioria dos doentes serão necessárias doses compreendidas entre 1,5 e 4,5 mg/kg/h. Em doentes dos graus ASA III e IV pode ser necessário reduzir a velocidade de administração e a dose.

B. DOENTES IDOSOS

Nos doentes idosos, a dose necessária para a indução da anestesia com Diprivan 2% é mais reduzida. Esta redução deve ter em consideração o estado físico do doente e a sua idade. A dose administrada deverá ser mais baixa e titulada em função da resposta do doente. Sempre que Diprivan 2% for usado para a manutenção da anestesia ou sedação, a dose de perfusão ou a ‘concentração-alvo’ deverá ser igualmente reduzida. Em doentes dos graus ASA III e IV a dose e a velocidade de administração deverão ser ainda mais reduzidas.

C. CRIANÇAS

TODAS AS INDICAÇÕES:
A emulsão injectável de propofol, não é recomendada para a indução da anestesia em crianças com idades inferiores a 3 anos ou para a manutenção da anestesia em idades inferiores a 2 meses, por falta de dados sobre a sua segurança/eficácia nestas populações. A administração de Diprivan 2% através do sistema DIPRIFUSOR TCI não é recomendada para qualquer indicação em crianças.

Indução da anestesia geral
Não se recomenda a utilização de Diprivan 2% em crianças com idade inferior a 3 anos.

Quando usado na indução da anestesia em crianças, recomenda-se que Diprivan 2% seja administrado lentamente até que os sinais clínicos indiquem o início da anestesia. A dose deve ser ajustada de acordo com a idade e/ou o peso.

Na maioria das crianças com idade superior a 8 anos, será necessário aproximadamente 2,5 mg/kg de Diprivan 2% para indução da anestesia. Entre as idades de 2 meses e oito anos de idade é necessário ser administrada uma dose superior. Devido à reduzida experiência clínica, recomendam-se doses inferiores para jovens em risco elevado (ASA III e IV).

Manutenção da anestesia geral
Não se recomenda a utilização de Diprivan 2% em crianças com idade inferior a 2 meses.

A anestesia pode ser mantida pela administração de Diprivan 2% por perfusão contínua, de modo a manter a profundidade da anestesia no nível que se pretende. A dose média de administração varia consideravelmente de doente para doente, mas doses compreendidas entre 9 e 15 mg/kg/h são geralmente suficientes para a manutenção satisfatória da anestesia.

Sedação consciente durante procedimentos cirúrgicos e de diagnóstico
Não se recomenda a utilização de Diprivan 2% na sedação consciente de crianças, pois não
foi ainda demonstrada a segurança e a eficácia do medicamento.

D. ADMINISTRAÇÃO
Não se recomenda a administração de Diprivan 2% por injecções directas.

Diprivan 2% pode ser usado em perfusão, não diluído, contido em seringas plastificadas, frascos de vidro ou seringas pré-cheias. Quando se utilizar Diprivan 2% não diluído para manutenção da anestesia, recomenda-se que sejam sempre utilizados equipamentos tais como, bombas perfusoras ou bombas volumétricas de perfusão, para controlo das doses de perfusão.

Diprivan 2% pode ser administrado através de um sistema em Y perto do local da injecção conjuntamente com as seguintes soluções para perfusão intravenosa: dextrose a 5%, cloreto de sódio a 0,9% ou solução de dextrose a 4% e cloreto de sódio a 0,18%.

As seringas de vidro pré-cheias têm uma resistência à fricção menor do que as seringas de plástico descartáveis e o êmbolo desliza mais facilmente. Assim, quando se administra manualmente Diprivan 2% usando uma seringa pré-cheia, o trajecto (sistema) entre a seringa e o doente não deve ser deixado aberto, quando não há supervisão.

Quando as seringas pré-cheias são utilizadas em bomba perfusora deve ser assegurada a compatibilidade apropriada. Em particular, a bomba deverá prevenir o sifonamento e deverá possuir um dispositivo de alarme para oclusão não superior a 1000 mmHg. Se estiver a ser utilizada uma bomba programável ou equivalente que ofereça opções para utilização de seringas diferentes deverá ser escolhido apenas o dispositivo ‘B – D’, 50/60 ml ‘PLASTIPAK’ quando se utilizam as seringas pré-cheias de Diprivan 2%.

Cuidados a ter no manuseamento: Agitar antes de usar, usar apenas preparações homogéneas e recipientes não danificados.

A assépsia deve ser estendida a todo o equipamento de perfusão. O limite de tempo de perfusão não deve exceder as 12 horas (emulsão lipídica). Após este tempo deve ser eliminado e substituído.

Os agentes bloqueadores neuromusculares, atracurium e mivacurium, não devem ser administrados através da mesma via intravenosa do Diprivan 2%, sem primeiro limpar essa via.

A duração da administração não deve exceder os 7 dias.

E. ADMINISTRAÇÃO POR MEIO DO SISTEMA DIPRIFUSOR TCI (Perfusão Alvo-Dependente) EM ADULTOS

A administração de Diprivan 2% por meio do sistema DIPRIFUSOR TCI está restringida à indução e manutenção da anestesia geral, sedação consciente para procedimentos cirúrgicos e de diagnóstico na sedação de doentes adultos ventilados em regime de cuidados intensivos. Não é recomendada a utilização em crianças.

Diprivan 2% apenas pode ser administrado por TCI através de um sistema DIPRIFUSOR TCI incorporando o respectivo software. Estes sistemas operarão apenas ao reconhecerem as seringas pré-cheias contendo Diprivan 2% marcadas electronicamente. O sistema DIPRIFUSOR TCI ajustará automaticamente a dose de perfusão para a concentração de Diprivan 2% reconhecida. Os utilizadores devem estar familiarizados com as bombas de
perfusão manuais, com a administração de Diprivan 2% por TCI e ainda com a correcta utilização do sistema de identificação das seringas. Todas estas informações constam do manual de treino do DIPRIFUSOR e serão colocadas à disposição dos utilizadores pela AstraZeneca.

O sistema permite ao anestesista ou intensivista alcançar e controlar a rapidez de indução e profundidade da anestesia ou sedação pretendidos, por permitir estabelecer e ajustar concentrações sanguíneas alvo (previstas) de propofol.

O sistema DIPRIFUSOR TCI assume que a concentração sanguínea inicial de propofol no doente é igual a zero. Assim, em doentes que tenham recebido propofol anteriormente, poderá ser necessário seleccionar uma concentração alvo inicial mais baixa ao começar o DIPRIFUSOR TCI. Do mesmo modo, não se recomenda recomeçar imediatamente o DIPRIFUSOR TCI se a bomba perfusora tiver sido desligada.

Dada a variabilidade observada entre doentes quanto à farmacocinética e farmacodinâmica do propofol, tanto em doentes pré-medicados como sem medicação prévia, a concentração-alvo de propofol deve ser doseada em função da resposta do doente de modo a atingir a profundidade de anestesia pretendida.

Indução e manutenção da anestesia geral
Em doentes adultos com menos de 55 anos, a anestesia é geralmente induzida com concentrações-alvo de propofol entre 4 e 8 |ig/ml. Recomenda-se a utilização de uma concentração inicial de 4 |ig/ml em doentes pré-medicados e 6 |ig/ml em doentes sem medicação prévia. O tempo de indução com estas concentrações-alvo é de aproximadamente 60-120 segundos. Concentrações-alvo mais elevadas permitirão uma mais rápida indução da anestesia mas podem estar associadas com depressões hemodinâmicas e respiratórias mais pronunciadas.

Devem ser utilizadas concentrações-alvo iniciais mais reduzidas em doentes com idade superior a 55 anos e em doentes dos graus ASA III e IV. A concentração-alvo pode ser aumentada em incrementos de 0,5 a 1,0 | g/ml em intervalos de 1 minuto de modo a atingir uma indução gradual da anestesia.

Como anteriormente referido, são geralmente necessários analgésicos suplementares a Diprivan 2%. A extensão na qual as concentrações-alvo para manutenção da anestesia podem ser reduzidas será influenciada pela suplementação analgésica concomitante. Concentrações-alvo de propofol entre 3 a 6 | g/ml permitem geralmente uma manutenção satisfatória da anestesia.

As concentrações previstas de propofol ao acordar encontram-se geralmente entre 1,0 e 2,0 | g/ml e serão influenciadas pela quantidade de analgésicos administrados durante a fase de manutenção.

Sedação consciente para procedimentos cirúrgicos e de diagnóstico
São geralmente necessárias concentrações sanguíneas alvo de propofol compreendidas entre 0,5 e 2,5 | g/ml. O ajuste da concentração alvo deverá ser titulado em função da resposta do doente até atingir a profundidade de sedação consciente pretendida.
Uma concentração alvo inicial próxima do limite superior deste intervalo irá permitir uma indução mais rápida da sedação consciente.

Deve ser usada uma concentração inicial próxima do limite inferior deste intervalo para doentes idosos e doentes dos graus ASA III e IV.

Sedação em unidades de cuidados intensivos
São geralmente necessários valores de concentração sanguínea alvo de propofol compreendidos entre 0,2 e 2,0 |ig/ml. A administração deve ser iniciada com um valor alvo baixo, que deverá ser titulado em função da resposta do doente até atingir a profundidade de sedação pretendida.

Se o sistema DIPRIFUSOR TCI tiver sido utilizado para anestesia, a sua utilização poderá prosseguir no período pós-operatório para proporcionar sedação durante os cuidados intensivos, com selecção apropriada da concentração alvo.

4.3. Contra-indicações

Diprivan 2% está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

O propofol está contra-indicado para sedação de doentes em unidades de cuidados intensivos com idade igual ou inferior a 16 anos (ver secção 4.4 – Advertências e precauções especiais de utilização).

Diprivan 2% contém óleo de soja refinado(ver secção 6.1 Lista de excipientes). Este medicamento não deve ser administrado a doentes alérgicos à soja ou ao amendoim.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Diprivan 2% deve ser administrado por um médico anestesista ou, quando apropriado, por médicos especializados no acompanhamento de doentes em Unidades de Cuidados Intensivos. Os doentes deverão ser monitorizados permanentemente e deverão estar sempre disponíveis os meios necessários à manutenção da função respiratória, ventilação artificial, fornecimento de oxigénio e outros equipamentos para reanimação.

Diprivan 2% não deverá ser administrado pela mesma pessoa que executa o procedimento cirúrgico ou de diagnóstico.

A administração de Diprivan 2% na sedação consciente de adultos para procedimentos cirúrgicos e de diagnóstico só deverá ser efectuada em estabelecimentos de Saúde que disponham de unidades de cuidados intensivos e de reanimação cardio-respiratória.

Quando administrado na sedação consciente de adultos para procedimentos cirúrgicos e de diagnóstico, os doentes deverão ser monitorizados permanentemente, tendo em atenção os primeiros sinais de hipotensão, obstrução das vias aéreas e dessaturação de oxigénio.

O propofol não está recomendado para a indução da anestesia geral em crianças com menos de 3 anos de idade e na manutenção da anestesia geral em crianças com idade inferior a 2 meses.
A segurança e eficácia do propofol na sedação em crianças com idade inferior a 16 anos não foram demonstradas. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal, foram notificados efeitos indesejáveis graves na sedação em crianças com idade inferior a 16 anos (incluindo casos com desfecho fatal), durante a utilização não aprovada. Em particular, estes efeitos estiveram relacionados com a ocorrência de acidose metabólica, hiperlipidémia, rabdomiólise e/ou insuficiência cardíaca. Estes efeitos foram mais frequentemente observados em crianças com infecções do tracto respiratório que receberam doses superiores às recomendadas em adultos, para a sedação em unidades de cuidados intensivos.

À semelhança de outros agentes sedativos, quando Diprivan 2% é utilizado para sedação durante procedimentos cirúrgicos, podem ocorrer movimentos involuntários. Durante procedimentos que requeiram imobilidade estes movimentos poderão constituir um risco potencial relativamente ao local intervencionado.

De modo semelhante, foram notificados casos muito raros de acidose metabólica, rabdomiólise, hipercaliémia e/ou insuficiência cardíaca com progressão rápida (nalguns casos com desfecho fatal), em adultos que foram tratados durante mais de 58 horas com doses superiores a 5 mg/kg/h. Isto ultrapassa a dose máxima de 4 mg/kg/h, actualmente recomendada para sedação em unidades de cuidados intensivos. Os doentes afectados foram maioritariamente (mas não apenas) doentes com traumatismos cranianos graves com pressão intracraniana elevada. Nestes casos, a insuficiência cardíaca geralmente não respondeu ao tratamento de suporte inotrópico.

Relembra-se os médicos que, se possível, não deverá ser excedida a dose de 4 mg/kg/h. Os prescritores deverão estar atentos a estes possíveis efeitos indesejáveis e considerar reduzir a dose de propofol ou mudar para um sedativo alternativo ao primeiro sinal de ocorrência de sintomas. Os doentes com pressão intracraniana elevada devem receber tratamento apropriado para manter a pressão de perfusão cerebral durante estas modificações do tratamento.

É necessário que decorra um período de tempo adequado antes da saída do doente do hospital, de forma a assegurar um recobro total após uma anestesia geral. Pode ocorrer com a utilização de Diprivan 2% períodos de inconsciência pós-operatória acompanhados por um aumento do tónus muscular. Estes fenómenos podem ser precedidos ou não por um período de completa vigília. Embora a recuperação seja espontânea, devem ser administrados cuidados apropriados durante o período de inconsciência.

Tal como acontece com outros agentes anestésicos intravenosos, devem tomar-se precauções na sua administração em doentes com insuficiência respiratória, renal ou hepática e ainda em doentes debilitados ou hipovolémicos. O propofol não deve ser usado em doentes com insuficiência cardíaca ou outras doenças graves do miocárdio. Deve ter-se cuidados especiais, tendo em conta os riscos, em doentes grandes obesos, em doentes com pressão intracraniana elevada ou pressão arterial média baixa.

Diprivan 2% não está recomendado em associação com terapêutica electroconvulsiva.

Diprivan 2% não apresenta efeitos vagolíticos e a sua utilização tem sido associada a alguns casos de bradicardia (ocasionalmente grave) e, também, assistolia. Deve considerar-se a administração intravenosa de um anti-colinérgico antes da indução ou durante a manutenção
da anestesia, especialmente em situações de possível predomínio vagal ou quando Diprivan 2% for usado simultaneamente com outros agentes passíveis de provocar bradicardia.

Durante a administração de Diprivan 2% a um doente epiléptico, poderá haver risco de ocorrência de convulsões.

Devem tomar-se cuidados especiais em doentes com alterações no metabolismo lipídico e noutras situações em que as emulsões lipídicas tenham que ser administradas com precaução.

Se Diprivan 2% for administrado a doentes em risco de ocorrência de uma sobrecarga lipídica, devem monitorizar-se os níveis lipídicos destes doentes. A administração de Diprivan 2% deve ser correctamente ajustada se esta monitorização indicar que a fracção lipídica não está a ser adequadamente eliminada pelo organismo. Se ao doente se administrar simultaneamente uma outra formulação lipídica intravenosa, deverá reduzir-se a quantidade desta formulação tendo em consideração a carga lipídica de Diprivan 2%. Cada ml de Diprivan 2% contém 0,1 g de lípidos.

Formulação com EDTA:
O EDTA é um agente quelante de iões metálicos, incluindo o zinco. A necessidade de um suplemento de zinco deverá ser considerada em casos de administração prolongada de Diprivan 2%, particularmente em doentes com predisposição para deficiência em zinco, tais como doentes com queimaduras, diarreia e/ou sepsis grave.

PRECAUÇÕES ADICIONAIS

Diprivan 2% não contém conservantes e o veículo da emulsão permite o desenvolvimento de microrganismos.

Durante a perfusão, deve manter-se uma técnica asséptica tanto no manuseamento de Diprivan 2% como do equipamento de perfusão. Quaisquer fármacos ou líquidos de perfusão adicionados a Diprivan 2% deverão ser administrados perto do local de inserção da cânula. Diprivan 2% não deve ser administrado através de um filtro microbiológico.

Cada seringa contendo Diprivan 2% só deverá ser usada num único doente. De acordo com as normas estabelecidas para outras emulsões lipídicas, uma única perfusão de Diprivan 2% não deverá exceder 12 horas, período ao fim do qual se deve proceder à substituição tanto do recipiente de Diprivan 2% como do sistema de perfusão.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Diprivan 2% tem sido usado em associação com anestesia espinhal e epidural, com a pré-medicação habitual, com bloqueadores neuromusculares e com agentes inalatórios e analgésicos; não foi encontrada qualquer incompatibilidade farmacológica. Pode ser necessária a administração de doses mais baixas de Diprivan 2% quando a anestesia geral é utilizada acessoriamente a técnicas de anestesia regional.

A administração concomitante com outros depressores do SNC tais como medicamentos de pré-medicação, agentes de inalação e agentes analgésicos pode aumentar os efeitos sedativos, anestésicos e cardio-respiratórios do propofol.

4.6. Gravidez e aleitamento

Gravidez: Diprivan 2% não deve ser usado durante a gravidez. No entanto, já foi usado em interrupções da gravidez, no primeiro trimestre.

Obstetrícia: Diprivan 2% atravessa a barreira placentária e pode estar associado a depressão neonatal. Diprivan 2% não deve ser usado para anestesia em obstetrícia.

Aleitamento: Não foi ainda estabelecida a segurança para o recém-nascido, quando Diprivan 2% é administrado a doentes durante o período de aleitamento. Estudos em mulheres a amamentar demonstraram que o propofol é excretado, em pequenas quantidades, no leite. Deste modo, nas 24 h seguintes à administração do propofol, as mães devem interromper a amamentação e rejeitar o leite materno.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes devem ser prevenidos de que, durante algum tempo após uma anestesia geral, poderá haver uma interferência na realização de tarefas especializadas tais como condução de veículos ou utilização de máquinas. O doente deve ser acompanhado no regresso a casa e deve ser instruído no sentido de evitar o consumo de álcool.

4.8. Efeitos indesejáveis

A indução da anestesia é geralmente suave verificando-se apenas uma excitação mínima. Os efeitos indesejáveis mais comuns reportados são efeitos indesejáveis farmacologicamente esperados para um medicamento anestésico, tal como hipotensão.

Muito frequentes (>1/10) Perturbações gerais e alterações no local de administração: Dor local na indução (1)
Frequentes (>1/100, <1/10) Vasculopatias: Hipotensão (2) Rubor em crianças (4)
Cardiopatias: Bradicardia (3)
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Apneia transitória durante a indução
Doenças gastrointestinais: Náuseas e vómitos durante a fase de indução
Doenças do sistema nervoso: Cefaleias durante a fase de recobro
Perturbações gerais e alterações no local de administração: Sintomas desaparecem em crianças (4)
Pouco frequentes (>1/1000, <1/100) Vasculopatias: Tromboses e flebites
Raros (>1/10 000,

1</1000)

 Doenças do Sistema Nervoso: Movimentos epileptiformes, incluindo convulsões e opistotonus durante a indução, manutenção e recobro da anestesia.
Muito Raros

(<1/10 000)

 Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Rabdomiólise (5)
Doenças gastrointestinais: Pancreatite
Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações:

Doenças renais e urinárias:

 Aumento da temperatura corporal pós-operatória

Descoloração da urina após administração prolongada
Doenças do sistema imunitário: Anafilaxia, nomeadamente angioedema, broncospasmo, eritema e hipotensão.
Doenças dos órgãos genitais e da mama:

Cardiopatias:

Doenças do Sistema Nervoso:

 Desinibição sexual

Edema Pulmonar

Ausência de consciência no pós-operatório

(1) Pode ser minimizada pela utilização de vasos de maior calibre, nomeadamente, das veias do antebraço e da fossa antecubital. (2) Ocasionalmente a hipotensão poderá ser controlada através de líquidos administrados por via intravenosa e redução da dose de administração do Diprivan 2% durante o período de manutenção da anestesia.
(3) Bradicardia grave é raro. Existiram notificações isoladas de progressão para assistolia.
(4) Após a descontinuação abrupta de Diprivan 2% durante o tratamento intensivo.
(5) Em casos muito raros, foram observados casos de rabdomiólise, quando o propofol foi administrado em doses superiores a 4 mg/kg/h para sedação em unidades de cuidados intensivos.

Notificações de utilização não adequada de Diprivan 2% para a indução da anestesia em recém-nascidos indicam que pode ocorrer depressão cardio-respiratória se o regime posológico pediátrico for aplicado (ver secção 4.2 e secção 4.4)

4.9. Sobredosagem

É provável que a sobredosagem acidental provoque depressão cardio-respiratória. A depressão respiratória deve ser tratada usando ventilação artificial com oxigénio. Se ocorrer
depressão cardiovascular deverá baixar-se a cabeça do doente e, no caso de ser grave, devem usar-se expansores do plasma e agentes vasopressores.

5. Propriedades farmacológicas Do DIPRIVAN 2%

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.1 Sistema nervoso central. Anestésicos gerais. Código ATC: N01AX10

O propofol (2,6-di-isopropilfenol) é um anestésico geral de acção curta; o seu início de acção verifica-se cerca de 30 segundos após a administração. Usualmente, o recobro da anestesia é rápido. Tal como acontece com todos os anestésicos gerais, o mecanismo de acção do Diprivan 2% é mal conhecido.

Em geral, observam-se descidas da pressão arterial média e alterações ligeiras da frequência cardíaca, quando se administra Diprivan 2% para a indução e manutenção da anestesia. No entanto, habitualmente os parâmetros hemodinâmicos mantêm-se relativamente estáveis durante a manutenção e a incidência de alterações hemodinâmicas desfavoráveis é baixa.

Ainda que possa ocorrer depressão respiratória após a administração de Diprivan 2%, os efeitos são qualitativamente semelhantes aos observados com outros agentes anestésicos intravenosos e são prontamente resolvidos na prática clínica.

Diprivan 2% reduz o fluxo sanguíneo cerebral, a pressão intracraniana e o metabolismo cerebral. A redução da pressão intracraniana é maior em doentes com uma pressão intracraniana inicial elevada.

A recuperação da anestesia é geralmente rápida e total com uma incidência baixa de cefaleias, náuseas e vómitos pós-operatórios.

Em geral, verifica-se menor incidência de náuseas e vómitos pós-operatórios após anestesia com Diprivan 2% do que após anestesia com agentes inalatórios. Há evidência de que este facto possa estar relacionado com um efeito anti-emético do propofol.

Diprivan 2%, nas concentrações habituais na prática clínica, não inibe a síntese das hormonas supra-renais.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

No final de uma perfusão, a diminuição da concentração de propofol segue uma cinética que pode ser descrita como um modelo aberto de três compartimentos. A primeira fase caracteriza-se por uma distribuição muito rápida (semi-vida: 2-4 minutos), seguida por uma rápida eliminação (semi-vida: 30-60 minutos) e uma fase final, mais lenta, resultante da redistribuição do propofol a nível dos tecidos fracamente irrigados.

O propofol é extensamente distribuído e rapidamente eliminado do organismo (clearance total: 1,5-2 litros/minuto). O fármaco é metabolizado, principalmente a nível do fígado e os metabolitos inactivos do propofol e o quinol correspondente são excretados na urina.
Quando Diprivan 2% é usado para manutenção da anestesia, as concentrações sanguíneas aproximam-se do valor correspondente ao estado de equilíbrio para uma dada dose de administração. A farmacocinética de Diprivan 2% é linear ao longo da gama das velocidades de perfusão recomendadas.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não revelaram riscos relevantes para o ser humano, segundo estudos de farmacologia pré-clínica, nomeadamente de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva.

6. Informações farmacêuticas Do DIPRIVAN 2%
6.1. Lista de excipientes
Glicerol
Fosfatídeos de ovo purificados Hidróxido de sódio Óleo de soja refinado Água para injectáveis Edetato dissódico

Ver secção 4.3 Contra-indicações

6.2. Incompatibilidades

Antes da administração, Diprivan 2% não deve ser misturado com injectáveis ou outros líquidos de perfusão.

6.3. Prazo de validade
2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C. Não congelar.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Emulsão injectável

Diprivan 2%
a) Seringas de vidro pré-cheias de 10 ml, contendo propofol 20 mg/ml.
b) Seringas de vidro pré-cheias de 50 ml, contendo propofol 20 mg/ml.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Agitar os recipientes antes de usar. Qualquer fracção do conteúdo que não tenha sido utilizada, deve ser eliminada de acordo com as exigências locais.

A assépsia deverá ser mantida durante o manuseamento de Diprivan 2% e do equipamento de perfusão (ver secção 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização).

7. Titular da Autorização de Introdução no Mercado

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Rua Humberto Madeira, 7
Valejas
2745-663 Barcarena

8. Números da Autorização de Introdução no mercado

N.° de registo: 3059383 – 1 seringa pré-cheia de 10 ml de emulsão para perfusão, 20 mg/ml, seringa de vidro.
N.° de registo: 3059482 – 1 seringa pré-cheia de 50 ml de emulsão para perfusão, 20 mg/ml, seringa de vidro.

9. Data da primeira Autorização/Renovação da autorização de Introdução no Mercado

Data da primeira autorização: 08 Novembro 1999 Data da última renovação: 08 Novembro 2004

10. Data da revisão do texto

MEDICAMENTO SUJEITO A RECEITA MÉDICA RESTRITA

CO-ADMINISTRAÇÃO DE DIPRIVAN 2% COM OUTROS FÁRMACOS OU LÍQUIDOS DE PERFUSÃO (ver também secção 4.4. Advertências e Precauções Especiais de Utilização).

Técnica de co-administração Aditivo ou diluente Preparação Precauções
Co-administração através de um sistema em Y. Dextrose a 5% para perfusão intravenosa.

Cloreto de sódio a 0,9% para perfusão intravenosa.

Dextrose a 4% com cloreto de sódio a 0,18% para perfusão intravenosa.

 Co-administre através de um sistema em Y.

Idêntica à anterior. Idêntica à anterior.

 Coloque o sistema em Y perto do local de injecção.

Idêntica à anterior. Idêntica à anterior.
Categorias
Tacrolímus

CARACTERÍSTICAS DO PROGRAF bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
PROGRAF

1. NOME DO MEDICAMENTO PROGRAF

Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO PROGRAF

1 ml de concentrado para solução para perfusão contém 5 mg de tacrolímus. Excipientes: 200 mg de óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno e 638 mg de álcool desidratado.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO PROGRAF

Concentrado para solução para perfusão.
O concentrado é uma solução límpida e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO PROGRAF

4.1 Indicações terapêuticas

Profilaxia da rejeição do transplante nos receptores do transplante alogénico de fígado, rim ou coração.

Tratamento da rejeição do transplante alogénico resistente às terapêuticas com outros medicamentos imunossupressores.

4.2 Posologia e modo de administração

A terapêutica com Prograf requer uma monitorização cuidadosa por pessoal adequadamente equipado e qualificado. Somente médicos com experiência na terapêutica imunossupressora e no controlo de doentes transplantados podem prescrever Prograf bem como fazer alterações na terapêutica imunossupressora prescritas inicialmente.

Considerações gerais
As doses iniciais recomendadas a seguir referidas são apenas orientadoras. A dose de Prograf deve ser baseada em primeiro lugar na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade de cada doente, auxiliada pela monitorização dos parâmetros sanguíneos (ver recomendações sobre a concentração pretendida no sangue total). Se os sinais clínicos de rejeição forem aparentes, deve ser considerado a alteração do regime imunossupressor.
O Prograf pode ser administrado por via intravenosa ou oral. Em geral, a administração pode iniciar-se por via oral; se necessário, em doentes com entubação nasogástrica pode administrar-se o conteúdo das cápsulas suspenso em água.
Por rotina, o Prograf é administrado conjuntamente com outros agentes imunossupressores no período pós-operatório inicial. A dose de Prograf pode variar, dependendo do regime imunossupressor escolhido.

Modo de administração
O concentrado deve ser usado para perfusão intravenosa apenas após ser diluído com um meio adequado.
A concentração da solução para perfusão deve situar-se entre o intervalo 0,004 – 0,100 mg/ml. O volume total de perfusão durante um período de 24 horas deve estar dentro do intervalo 20 – 500 ml.
A solução diluída não deve ser administrada como um bólus (ver secção 6.6). Duração do tratamento
Logo que as circunstâncias individuais do doente permitam, deve substituir-se a medicação intravenosa por oral. A terapêutica intravenosa não deve ser continuada por mais de 7 dias.

Posologias recomendadas – Transplantação hepática Profilaxia da rejeição do transplante – adultos
A terapêutica oral com Prograf pode iniciar-se com doses de 0,10-0,20 mg/kg/dia divididas em duas tomas (por exemplo, de manhã e à noite). A administração pode iniciar-se aproximadamente 12 horas após a conclusão da cirurgia. Se a administração não puder ser feita por via oral, devido ao estado clínico do doente, deve ser iniciada a terapêutica intravenosa com 0,01-0,05 mg/kg/dia, por perfusão contínua de 24 horas.
Profilaxia da rejeição do transplante – crianças
Deve ser administrada por via oral uma dose inicial de 0,30 mg/kg/dia, dividida em duas tomas (por exemplo, de manhã e à noite). Se o estado clínico do doente for impeditivo da terapêutica oral, deve então ser administrada uma dose intravenosa inicial de 0,05 mg/kg/dia, em perfusão contínua de 24 horas.
Ajustes posológicos durante o período pós-transplante em adultos e crianças Normalmente, no período pós-transplante, as doses de Prograf são reduzidas. Em alguns casos é possível descontinuar a terapêutica imunossupressora concomitante, baseando-se o tratamento com Prograf em monoterapia. A melhoria do estado do doente no pós-transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolímus, podendo ser necessário ajustes adicionais da dose.
Terapêutica de rejeição – adultos e crianças
O aumento das doses de Prograf, uma terapêutica suplementar com corticosteróides e a introdução de curtos períodos terapêuticos com anticorpos mono/policlonais têm sido os métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Se forem detectados sinais de toxicidade (por exemplo, reacções adversas pronunciadas – ver secção 4.8), a dose de Prograf poderá necessitar de ser reduzida.
Na conversão para Prograf, o tratamento deve iniciar-se com a dose oral recomendada para a imunossupressão primária.
Para informação sobre a conversão da ciclosporina para Prograf, ver no final desta secção o item “Ajustes posológicos em populações específicas de doentes”.

Posologias recomendadas – Transplantação renal Profilaxia da rejeição do transplante – adultos
A terapêutica oral com Prograf deve iniciar-se com a dose de 0,20-0,30 mg/kg/dia, dividida em duas tomas (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve ser iniciada dentro das 24 horas após a conclusão da cirurgia.
Se a administração não puder ser por via oral devido ao estado clínico do doente, deve ser iniciada a terapêutica intravenosa com 0,05-0,10 mg/kg/dia, em perfusão contínua de 24 horas.
Profilaxia da rejeição do transplante – crianças
A administração da dose oral inicial de 0,30 mg/kg/dia deve ser dividida em duas tomas (por exemplo, de manhã e à noite). Se a administração não puder ser por via oral devido ao estado clínico do doente, deve ser iniciada a terapêutica intravenosa com 0,075-0,100 mg/kg/dia, em perfusão contínua de 24 horas.
Ajustes posológicos durante o período pós-transplante em adultos e crianças Normalmente, no período pós-transplante, as doses de Prograf são reduzidas. Em alguns casos, é possível descontinuar a terapêutica imunossupressora concomitante, baseando-se o tratamento com Prograf em dupla terapia. A melhoria do estado do doente no pós-transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolímus, podendo ser necessário ajustes adicionais da dose.
Terapêutica de rejeição – adultos e crianças
O aumento das doses de Prograf, uma terapêutica suplementar com corticosteróides e a introdução de curtos períodos terapêuticos com anticorpos mono/policlonais, têm sido os métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Se forem detectados sinais de toxicidade (por exemplo, reacções adversas pronunciadas – ver secção 4.8), a dose de Prograf poderá necessitar de ser reduzida.
Na conversão para Prograf, o tratamento deve iniciar-se com a dose oral recomendada para a imunossupressão primária.
Para informação sobre a conversão da ciclosporina para Prograf, ver no final desta secção o item “Ajustes posológicos em populações específicas de doentes”.

Posologias recomendadas – Transplantação cardíaca Profilaxia da rejeição do transplante – adultos
O Prograf pode ser usado com indução de anticorpos (permitido no caso do atraso do início da terapêutica com Prograf) ou alternativamente sem indução de anticorpos em doentes clinicamente estáveis.
Após a indução de anticorpos, a terapêutica oral com Prograf deve iniciar-se com a dose de 0,075 mg/kg/dia, dividida em duas tomas (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve ser iniciada dentro dos 5 dias após a conclusão da cirurgia, assim que a condição clínica do doente estabilizar. Se a administração não puder ser por via oral devido ao estado clínico do doente, deve ser iniciada a terapêutica intravenosa com 0,01¬0,02 mg/kg/dia, em perfusão contínua de 24 horas.
Foi publicada uma estratégia alternativa em que o tacrolímus oral foi administrado dentro de 12 horas após a transplantação. Esta abordagem foi reservada para doentes sem disfunção de órgãos (por exemplo disfunção renal). Neste caso, foi usada uma dose inicial de 2 a 4 mg de tacrolímus por dia em combinação com micofenolato de mofetil e corticosteróides ou em combinação com sirolimus e corticosteróides. Profilaxia da rejeição do transplante – crianças
O Prograf tem sido administrado com ou sem indução de anticorpos na transplantação cardíaca em crianças.
Em doentes sem indução de anticorpos, se a terapêutica com Prograf é iniciada por via intravenosa, a dose inicial recomendada é de 0,03 – 0,05 mg/kg/dia, em perfusão contínua de 24 horas até atingir uma concentração no sangue total de tacrolímus de 15 -25 ng/ml. Os doentes devem passar à terapêutica oral assim que for clinicamente praticável. A primeira dose da terapêutica oral deve ser de 0,30mg/kg/dia iniciando-se 8 a 12 horas após a descontinuação da terapêutica intravenosa.
Após a indução de anticorpos, se a terapêutica com Prograf for iniciada por via oral, a dose inicial recomendada é de 0,10 – 0,30 mg/kg/dia, dividida em duas tomas (por exemplo, de manhã e à noite).
Ajustes posológicos durante o período pós-transplante em adultos e crianças Normalmente, no período pós-transplante, as doses de Prograf são reduzidas. A melhoria do estado do doente no pós-transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolímus, podendo ser necessário ajustes adicionais da dose. Terapêutica de rejeição – adultos e crianças
O aumento das doses de Prograf, uma terapêutica suplementar com corticosteróides e a introdução de curtos períodos terapêuticos com anticorpos mono/policlonais, têm sido os métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição.
Em doentes adultos convertidos para Prograf, deve ser administrada uma dose oral inicial
de 0.15 mg/kg/dia, dividida em duas tomas (por exemplo, de manhã e à noite).
Em doentes pediátricos convertidos para Prograf, deve ser administrada uma dose oral
inicial de 0.20 – 0.30 mg/kg/dia, dividida em duas tomas (por exemplo, de manhã e à
noite).
Para informação sobre a conversão da ciclosporina para Prograf, ver no final desta secção o item “Ajustes posológicos em populações específicas de doentes”.

Posologias recomendadas – Terapêutica de rejeição, outros transplantes alogénicos As posologias recomendadas para os transplantes de pulmão, pâncreas e intestino são baseadas em estudos clínicos prospectivos limitados. O Prograf tem sido usado numa dose oral inicial de 0,10 – 0,15 mg/kg/dia no caso de transplante de pulmão, 0,2 mg/kg/dia no caso de transplante de pâncreas e 0,3 mg/kg/dia no caso de transplante intestinal.

Ajustes posológicos em populações específicas de doentes Doentes com disfunção hepática
Nos doentes com insuficiência hepática grave, poderá ser necessária uma redução da dose, de modo a manter os níveis sanguíneos mínimos dentro do intervalo recomendado.
Doentes com disfunção renal
Uma vez que a farmacocinética do tacrolímus não é afectada pela função renal, não deverá ser necessário qualquer ajuste da dose. No entanto, devido ao potencial nefrotóxico do tacrolímus, recomenda-se a monitorização cuidada da função renal (incluindo as concentrações de creatinina séricas periódicas, a determinação da depuração da creatinina e a monitorização da excreção urinária). Doentes pediátricos
De um modo geral, os doentes pediátricos necessitam de doses 1% a 2 vezes superiores às doses para os adultos, para atingirem níveis sanguíneos similares. Doentes idosos
Actualmente não existem provas indicativas de que a posologia deva ser ajustada nos doentes idosos. Conversão de ciclosporina
Há que tomar as devidas precauções quando os doentes submetidos a uma terapêutica à base de ciclosporina são convertidos para uma terapêutica à base de Prograf (ver secção 4.4 e 4.5). A terapêutica com Prograf deve ser iniciada após avaliação das concentrações séricas de ciclosporina e do estado clínico do doente. A administração do fármaco deverá ser retardada na presença de níveis sanguíneos elevados de ciclosporina. Na prática, a terapêutica com Prograf tem sido iniciada 12 a 24 horas após a descontinuação da ciclosporina. A monitorização dos níveis sanguíneos de ciclosporina deve continuar a ser feita após a conversão, uma vez que a depuração da ciclosporina pode ser afectada.

Recomendações sobre a concentração pretendida no sangue total
A posologia deve ser baseada em primeiro lugar na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade de cada doente.
Como auxílio para optimizar o doseamento, existem vários imunoensaios para determinar as concentrações de tacrolímus no sangue total, incluindo um imunodoseamento enzimático de micropartículas (MEIA – microparticle enzyme immunoassay) semi¬automático. A comparação entre os valores das concentrações publicadas na literatura e os valores individuais encontrados na prática clínica deve ser feita com cuidado e com conhecimento dos métodos de doseamento utilizados. Na prática clínica corrente, os níveis sanguíneos totais são monitorizados usando métodos de imunodoseamento. Os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus devem ser monitorizados durante a fase inicial do período de pós-transplantação. Quando administrado oralmente, os níveis sanguíneos mínimos devem ser determinados aproximadamente 12 horas após a administração, imediatamente antes da próxima toma. A frequência da monitorização dos níveis sanguíneos deve basear-se nas necessidades clínicas. Como o Prograf é um medicamento com uma depuração baixa, os ajustes do regime posológico podem levar alguns dias até as alterações nos níveis sanguíneos serem aparentes. Os níveis sanguíneos mínimos devem ser monitorizados aproximadamente duas vezes por semana, durante a fase inicial do período pós-transplante e depois, periodicamente, durante a terapêutica de manutenção. Os níveis mínimos sanguíneos de tacrolímus também devem ser monitorizados após o ajuste posológico, as alterações no regime imunossupressor, ou a seguir à co-administração de substâncias que possam alterar as concentrações de tacrolímus no sangue total (ver secção 4.5.).
A análise de um estudo clínico sugere que a maioria dos doentes podem ser controlados com êxito desde que os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus se mantenham abaixo dos 20 ng/ml. Na interpretação dos níveis no sangue total é necessário ter em consideração o estado clínico do doente.
Na prática clínica, os níveis mínimos no sangue total têm-se situado por norma entre 5 e 20 ng/ml nos receptores de transplantes hepáticos e entre 10 e 20 ng/ml nos receptores de transplantes renais e coração, na fase inicial do período pós-transplante. Subsequentemente, durante a terapêutica de manutenção, concentrações sanguíneas têm sido mantidas, de um modo geral, entre 5 e 15 ng/ml, nos receptores de transplantes hepáticos, renais e cardíacos.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade ao tacrolímus ou a outros macrólidos.
Hipersensibilidade a qualquer um dos excipientes – em particular o óleo de rícino hidrogenado polioxietilado ou compostos estruturalmente relacionados.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Durante o período pós-transplante inicial, a monitorização dos parâmetros a seguir referidos deve ser feita como rotina: determinações de tensão arterial, ECG, estado neurológico e visual, glicémia em jejum, electrólitos (particularmente potássio), testes da função hepática e renal, parâmetros hematológicos, valores de coagulação e proteínas plasmáticas. Caso sejam observadas alterações clinicamente relevantes, há que considerar o ajuste da terapêutica imunossupressora.
Deve ser evitada a toma concomitante com Prograf de preparações ervanárias contendo hipericão (Hypericum perforatum) ou de quaisquer outras preparações ervanárias, devido ao risco de interacções que originam a diminuição da concentração sanguínea de tacrolímus e a redução do efeito clínico do tacrolímus (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Uma vez que os níveis de tacrolímus no sangue podem variar significativamente durante episódios de diarreia, é recomendada a monitorização extra da concentração de tacrolímus durante episódios de diarreia.

A administração concomitante de ciclosporina e tacrolímus deve ser evitada e é necessário cuidado quando é administrado o tacrolímus a doentes que receberam previamente ciclosporina (ver secção 4.2 e 4.5).

Em raras ocasiões, foi observada hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo, reportadas como cardiomiopatias. A maioria dos casos foram reversíveis, tendo ocorrido essencialmente nas crianças com concentrações sanguíneas mínimas de tacrolímus muito superiores aos níveis máximos recomendados. Outros factores para os quais foi observado que o risco destas situações clínicas está aumentado incluem a pré-existência de doença cardíaca, o uso de corticosteróides, hipertensão, disfunção renal ou hepática, infecções, sobrecarga de fluidos e edema. Consequentemente, os doentes de alto risco, particularmente crianças e aqueles que recebem terapêutica imunossupressora em doses elevadas, devem ser monitorizados utilizando-se métodos como ecocardiografia ou ECG pré e pós-transplante (por exemplo, inicialmente aos três meses e depois aos 9-12 meses). Se se desenvolverem anomalias, deve ser considerada a redução da dose da terapia com Prograf, ou a mudança de tratamento para outro agente imunossupressor. O tacrolímus pode prolongar o intervalo QT, no entanto, até à data, não existe evidência substancial de causar Torsades de Pointes. Devem ser tomadas precauções em doentes diagnosticados ou com suspeita da Síndrome de QT Longo Congénito.

Está descrito que os doentes tratados com Prograf desenvolveram perturbações linfoproliferativas associadas a EBV. Os doentes que mudaram para a terapêutica com Prograf não devem receber concomitantemente tratamento anti-linfocitário. Foi descrito que crianças muito jovens (< 2 anos), EBV-VCA-negativas apresentam um risco acrescido de desenvolvimento de perturbações linfoproliferativas. Por conseguinte, neste grupo de doentes, a serologia EBV-VCA deve ser determinada antes do início da terapêutica com Prograf. Durante o tratamento, recomenda-se monitorização cuidada com EVB-PCR. O EBV-PCR positivo pode persistir durante alguns meses e não é por si só indicativo de doença linfoproliferativa ou linfoma.

Foi notificado o desenvolvimento da síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) em doentes tratados com tacrolímus. Deverá ser realizado um exame radiológico (por exemplo Ressonância Magnética), se os doentes a tomar tacrolímus apresentarem sintomas indicativos de PRES, tais como: cefaleias, estado mental alterado, ataques e perturbações visuais. Caso seja diagnosticado PRES, é recomendado um controlo adequado da pressão sanguínea e dos ataques, bem como a descontinuação imediata do tacrolímus. Após tomada das medidas apropriadas, a maior parte dos doentes recuperam completamente.

Os doentes tratados com imunossupressores, incluindo Prograf, apresentam risco aumentado para infecções oportunistas (bacterianas, fúngicas, virais ou por protozoários). Entre estas situações encontram-se a nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC. Estas infecções estão frequentemente relacionadas com elevada carga imunossupressora total e podem originar condições graves ou fatais que os médicos devem considerar num diagnóstico diferencial em doentes imunodeprimidos com função renal em deterioração ou sintomas neurológicos.

Tal como para outros agentes imunossupressores, a exposição à luz solar e luz UV deve ser limitada através do uso de roupas protectoras e de protector solar com factor de protecção elevado, devido ao risco potencial de lesões cutâneas malignas. Tal como para os outros compostos imunossupressores potentes, o risco de cancro secundário é desconhecido (ver secção 4.8).

Se administrado acidentalmente, quer por via arterial quer por via perivasal, o Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão reconstituído pode provocar irritação no local da injecção.
O Prograf 5 mg/ml, concentrado para solução para perfusão, contém óleo de rícino hidrogenado polioxietilado, o qual foi descrito como sendo causador de reacções do tipo anafiláctico. Deste modo são necessárias precauções especiais nos doentes previamente tratados com fármacos contendo derivados de óleo de rícino polioxietilado, quer por injecção intravenosa quer por perfusão e nos doentes com predisposição alérgica. O risco de anafilaxia pode ser reduzido pela administração lenta da perfusão do Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão reconstituído ou pela administração prévia de um anti-histamínico.

O conteúdo em etanol (638 mg por ml) de Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão deve ser tido em conta.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Interacções metabólicas
O tacrolímus disponível sistemicamente é metabolizado por via hepática pelo CYP3A4. Existe também evidência de metabolismo gastrintestinal pelo CYP3A4 na parede intestinal. O uso concomitante de medicamentos ou fitoterapêuticos reconhecidamente inibidores ou indutores do CYP3A4 pode afectar o metabolismo do tacrolímus e, consequentemente, aumentar ou diminuir os níveis sanguíneos de tacrolímus. Deste modo, é recomendada a monitorização dos níveis sanguíneos de tacrolímus sempre que substâncias com potencial para alterar o metabolismo do CYP3A são usadas concomitantemente e ajustar, de modo apropriado, a dose de tacrolímus de modo a manter uma exposição semelhante de tacrolímus (ver secção 4.2 e 4.4).

Inibidores do metabolismo
Foi demonstrado clinicamente que as seguintes substâncias aumentam os níveis sanguíneos de tacrolímus:
Foram observadas interacções fortes com os antifúngicos cetoconazol, fluconazol, itraconazol e voriconazole, com o antibiótico macrólido eritromicina ou inibidores da protease VIH (por exemplo, ritonavir). O uso concomitante destas substâncias pode requerer a diminuição das doses de tacrolímus em praticamente todos os doentes. Interacções mais fracas foram observadas com clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamilo, danazol, etinilestradiol, omeprazol e nefazodona.
Estudos in vitro, demonstram que as substâncias a seguir indicadas são potenciais inibidoras do metabolismo do tacrolímus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, fenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretisterona, quinidina, tamoxifeno, troleandomicina.
O sumo de toranja tem sido relacionado com o aumento dos níveis sanguíneos de tacrolímus pelo que deverá ser evitado.

Indutores do metabolismo
As substâncias a seguir indicadas demonstraram diminuir clinicamente os níveis sanguíneos de tacrolímus:
Fortes interacções foram observadas com rifampicina, fenitoína ou hipericão (Hypericum perforatum) o que pode requerer o aumento das doses de tacrolímus em praticamente todos os doentes. Foram reportadas interacções clínicas relevantes com o fenobarbital. As doses de manutenção com corticosteróides demonstraram poder reduzir os níveis sanguíneos de tacrolímus.
Doses elevadas de prednisolona ou metilprednisolona administradas para o tratamento da rejeição aguda têm o potencial de aumentar ou diminuir os níveis sanguíneos de tacrolímus.
A carbamazepina, metamizol e isoniazida têm potencial para diminuir as concentrações de tacrolímus.

Efeito do tacrolímus no metabolismo de outros medicamentos
O tacrolímus é um conhecido inibidor do CYP3A4; deste modo, o uso concomitante de tacrolímus com medicamentos que sejam metabolizados pelo CYP3A4 pode afectar o metabolismo de tais medicamentos.
A semi-vida da ciclosporina é prolongada quando administrada concomitantemente com tacrolímus. Além disso, podem ocorrer efeitos nefrotóxicos sinérgicos/aditivos. Por estas razões, não é recomendada a administração combinada de ciclosporina e tacrolímus, devendo ser tomadas as devidas precauções aquando da administração de tacrolímus a doentes previamente submetidos a terapêutica com ciclosporina. (ver secção 4.2 e 4.4). O tacrolímus demonstrou aumentar os níveis sanguíneos de fenitoína. Como o tacrolímus pode reduzir a depuração de contraceptivos esteróides, levando a um aumento da exposição à hormona, devem ser tomadas precauções especiais antes da decisão sobre qualquer medida contraceptiva.
O conhecimento disponível sobre a interacção entre o tacrolímus e as estatinas é limitado. Os dados disponíveis sugerem que a farmacocinética das estatinas não sofre alteração pela co-administração de tacrolímus.
Dados em animais demonstraram que o tacrolímus pode diminuir potencialmente a depuração e aumentar a semi-vida do pentobarbital e da fenazona.

Outras interacções que originaram efeitos clínicos prejudiciais
O uso concomitante de tacrolímus com medicamentos com efeitos nefrotóxicos ou neurotóxicos conhecidos poderá aumentar os níveis de toxicidade (por Exemplo, os aminoglicosidos, os inibidores da girase, a vancomicina, o sulfametoxazol + trimetoprim, os AINEs, o ganciclovir ou o aciclovir).
Foi observado aumento da nefrotoxidade após a administração de anfotericina B e ibuprofeno conjuntamente com tacrolímus.
Como o tratamento com tacrolímus pode estar associado com hipercaliémia, ou aumentar a hipercaliémia pré-existente, deve evitar-se a administração de doses elevadas de potássio, ou de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, amilorida, triamtereno e espironolactona).
Os imunossupressores podem afectar a resposta à vacinação e as vacinas poderão ter menor eficácia durante o tratamento com tacrolímus. Deve ser evitado o uso de vacinas de vírus vivos atenuados.

Considerações relativas às ligações às proteínas
O tacrolímus liga-se fortemente às proteínas plasmáticas. Devem ter-se em consideração possíveis interacções com outros medicamentos com elevada afinidade para as proteínas plasmáticas (por exemplo, os AINEs, os anticoagulantes orais ou os antidiabéticos orais).

4.6 Gravidez e aleitamento

Dados em seres humanos demonstram que o tacrolímus atravessa a placenta. Dados limitados de receptores de órgãos transplantados demonstram não existir evidência de aumento do risco de efeitos adversos durante e após a gravidez, sob tratamento com tacrolímus comparado com outros fármacos imunossupressores. Até à data, não estão disponíveis outros dados epidemiológicos relevantes. Quando o tratamento é necessário, o tacrolímus pode ser considerado em mulheres grávidas quando não existir uma alternativa segura e quando o benefício esperado justifique o potencial risco para o feto. No caso de exposição in utero, é recomendada a monitorização do recém-nascido para potenciais efeitos adversos do tacrolímus (em particular os efeitos nos rins). Existe risco de parto prematuro (< 37 semanas) assim como de hipercaliémia do recém-nascido, o que, no entanto, normaliza espontaneamente.
Em ratos e coelhos, tacrolímus causou toxicidade embriofetal em doses com toxicidade materna demonstrada (ver secção 5.3). O tacrolímus afectou a fertilidade masculina em ratos (ver secção 5.3).

Lactação
Dados em seres humanos demonstram que o tacrolímus é excretado no leite materno. Como não é possível excluir os efeitos do fármaco no recém-nascido, as mulheres submetidas a terapêutica com Prograf não devem amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não relevante.

4.8 Efeitos indesejáveis
O perfil de reacções adversas medicamentosas associado aos agentes imunossupressores é muitas vezes difícil de estabelecer devido à doença subjacente e ao uso concomitante de múltiplas medicações.

Muitas das reacções adversas medicamentosas abaixo indicadas são reversíveis e/ou respondem à redução da dose. Em comparação com o uso intravenoso, a administração oral parece estar associada com uma baixa incidência de reacções adversas medicamentosas. As reacções adversas abaixo são listadas por ordem decrescente de frequência de ocorrência: muito frequentes (> 1/10); frequentes (> 1/100, < 1/10); pouco frequentes (> 1/1.000, < 1/100); raros (> 1/10.000, < 1/1. 000); muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Cardiopatias
frequentes: perturbações isquémicas da artéria coronária, taquicardia

pouco frequentes:

raros:
muito raros:

arritmia ventricular e paragem cardíaca, insuficiência cardíaca, cardiomiopatias, hipertrofia ventricular, arritmias supraventriculares, palpitações, anomalias no ECG, anomalias na taxa cardíaca e pulso efusão pericárdica alteração do ecocardiograma

Doenças do sangue e do sistema linfático

frequentes: pouco frequentes:
raros:

anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitose, análises normais de eritrócitos
coagulopatias, análises anormais de coagulação e hemorragia, pancitopenia, neutropenia
púrpura trombótica trombocitopénica, hipoprotrombinemia

Doenças do sistema nervoso

muito frequentes: frequentes:

pouco frequentes:

raros:
muito raros:

tremores, cefaleias
apoplexia, perturbações da consciência, parestesias e disestesias, neuropatias periféricas, tonturas, dificuldade de escrever, distúrbios do sistema nervoso
coma, hemorragias do sistema nervoso central e acidentes
cerebrovasculares, paralisia e paresia, encefalopatia, perturbações
na fala e discurso, amnésia
hipertonia
miastenia

Afecções oculares frequentes: pouco frequentes:
raros:

visão enevoada, fotofobia, perturbações visuais
cataratas
cegueira

Afecções do ouvido e do labirinto
frequentes: zumbidos
pouco frequentes: hipoacusia
raros: surdez neurosensorial
muito raros: audição debilitada

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
frequentes: dispneia, alterações no parênquima do pulmão, efusão pleural,
faringite, tosse, congestão e inflamação nasais
pouco frequentes: falha respiratória, distúrbios do tracto respiratório, asma
raros: síndrome de dificuldade respiratória aguda

Doenças gastrintestinais
muito frequentes: diarreia, náuseas
frequentes: condições inflamatórias gastrintestinais, perfuração e ulceração
gastrintestinais, hemorragia gastrintestinal, estomatite e ulceração,

pouco frequentes:

raros:

ascite, vómitos, dor gastrintestinal e abdominal, sinais e sintomas
dispépticos, obstipação, flatulência, inchaço e distensão, fezes
moles, sinais e sintomas gastrintestinais
íleo paralítico, peritonite, pancreatite crónica e aguda, amilase
sanguínea aumentada, doença do refluxo gastroesofágico,
esvaziamento gástrico comprometido
sub-íleo, pseudoquistos pancreáticos

Doenças renais e urinárias

muito frequentes: frequentes:

pouco frequentes: muito raros:

insuficiência renal
falha renal, falha renal aguda, oligúria, necrose renal tubular, nefropatia tóxica, distúrbios urinários, sintomas uretrais e da bexiga
anúria, síndrome urémico hemolítico nefropatia, cistite hemorrágica

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
frequentes: prurido, exantema, alopécia, acne, aumento da sudação
pouco frequentes: dermatite, fotosensibilidade
raros: necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)
muito raros: síndrome de Stevens-Johnson

Afecções músculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos
frequentes: artralgia, cãibras musculares, dor nos membros, dor de costas
pouco frequentes: perturbações nas articulações

Doenças endócrinas
raros: hirsutismo

Doenças do metabolismo e nutrição
muito frequentes: hiperglicemia, diabetes mellitus, hipercaliemia
frequentes: hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipocaliemia, hipocalcemia,
hiponatremia, hipervolemia, hiperuricemia, diminuição do apetite, anorexia, acidoses metabólicas, hiperlipidemia, hipercolesterolémia, hipertrigliceridemia, outras alterações electrolíticas
pouco frequentes: desidratação, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglicemia Infecções e infestações
Tal como é bem conhecido para outros agentes imunossupressores potentes, os doentes submetidos a terapêutica com tacrolímus apresentam frequentemente um risco aumentado para infecções (virais, bacterianas, fúngicas, por protozoários). A evolução de eventuais infecções pré-existentes pode ser agravada. Podem ocorrer infecções generalizadas e localizadas.
Foram notificados casos de nefropatia associada ao vírus BK, bem como casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, em doentes tratados com agentes imunossupressores, incluindo Prograf.

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações
frequentes: disfunção primária do transplante

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e pólipos) Os doentes submetidos a terapêutica imunossupressora apresentam um risco aumentado no que se refere ao desenvolvimento de doenças malignas. Foram descritos tanto neoplasmas benignos como neoplasmas malignos, incluindo perturbações linfoproliferativas associadas a EBV e doenças malignas de pele, em associação com o tratamento com o tacrolímus.

Vasculopatias
muito frequentes: hipertensão
frequentes: hemorragia, episódios tromboembólicos e isquémicos, distúrbios
vasculares periféricos, distúrbios vasculares hipotensivos pouco frequentes: enfarte, trombose venosa profunda dos membros, choque

Perturbações gerais e alterações no local de administração
frequentes: astenia, febre, edema, dor e desconforto, aumento da fosfatase
alcalina sanguínea, aumento de peso, problemas na percepção da temperatura corporal
pouco frequentes: falha de múltiplos órgãos, sintomas de gripe, intolerância à temperatura, sensação de pressão torácica, sensação nervosa, sensação anormal, aumento da lactato dehidrogenase sanguínea, diminuição de peso
raros: sede, queda, opressão no peito, diminuição da mobilidade, úlcera
muito raros: aumento do tecido adiposo

Doenças do sistema imunitário
Foram descritas reacções alérgicas e do tipo anafiláctico em doentes submetidos a terapêutica com tacrolímus (ver secção 4.4).

Afecções hepatobiliares
frequentes: alterações na função e enzimas hepáticas, colestase e icterícia,
dano hepatocelular e hepatite, colangite
raros: trombose arterial hepática, doença hepática venoclusiva
muito raros: insuficiência hepática, estenose do ducto biliar

Doenças dos órgãos genitais e da mama pouco frequentes: dismenorreia e hemorragia uterina

Perturbações do foro psiquiátrico muito frequentes: insónia
sintomas de ansiedade, confusão e desorientação, depressão, estado depressivo, perturbações e distúrbios do estado de espírito, pesadelos, alucinações, distúrbios mentais distúrbios psicóticos
frequentes:

pouco frequentes: 4.9 Sobredosagem
A experiência com casos de sobredosagem é limitada. Foram descritos diversos casos de sobredosagem acidental; os sintomas incluíram tremor, cefaleias, náuseas e vómitos, infecções, urticária, letargia, aumento do azoto da ureia no sangue e concentrações elevadas de creatinina sérica e aumento dos níveis da alanina aminotransferase. Não existe qualquer antídoto específico para a terapêutica com Prograf. Caso ocorra sobredosagem, devem ser postas em prática medidas de suporte gerais e seguido o tratamento sintomático.
Com base no seu peso molecular elevado, fraca solubilidade na água e a forte ligação aos eritrócitos e às proteínas plasmáticas, pode prever-se que o tacrolímus não será dialisável. Em casos isolados de doentes com níveis plasmáticos muito elevados, a hemo-filtração ou a diafiltração, foi eficaz na redução de concentrações tóxicas. Nos casos de intoxicação oral, poderá ser útil a lavagem gástrica e/ou o uso de adsorventes (como o carvão activado), se usada logo após a toma.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGIACS DO PROGRAF
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Inibidores da Calcineurina Código ATC: L04AD02 Mecanismo de acção e efeitos farmacodinâmicos
A nível molecular, os efeitos do tacrolímus parecem ser mediados pela ligação a uma proteína citosólica (FKBP12), responsável pela acumulação intracelular do composto. O complexo FKBP12-tacrolímus liga-se de forma específica e competitiva à calcineurina, inibindo-a, conduzindo à inibição cálcio-dependente das vias de transdução do sinal das células T, prevenindo desse modo a transcrição de um discreto conjunto de genes de linfoquina.
O tacrolímus é um agente imunossupressor altamente potente e demonstrou a sua actividade tanto em experiências in vitro como in vivo.
Em particular, o tacrolímus inibe a formação de linfócitos citotóxicos que são principalmente responsáveis pela rejeição de transplantes. O tacrolímus suprime a activação das células T e a proliferação das células B induzida pelas células T-Helper, assim como a formação de linfoquinas (como as interleuquinas-2, -3 e o interferão y) e a expressão dos receptores da interleuquina-2.

Resultados de dados publicados em transplantação primária de outros órgãos
A terapêutica com Prograf tem evoluído, sendo hoje um medicamento aceite na
imunossupressão primária após a transplantação do pâncreas, pulmão ou intestino. Em
estudos prospectivos publicados, o tacrolímus foi investigado como imunossupressor primário em aproximadamente 175 doentes após transplante de pulmão, 475 doentes após transplante do pâncreas e 630 doentes após transplante de intestino. Em geral, o perfil de segurança do tacrolímus nestes estudos publicados assemelha-se ao reportado em estudos de grande dimensão, onde o tacrolímus foi usado como tratamento primário na transplantação de fígado, rim e coração. Os resultados de eficácia em cada indicação obtidos nos estudos de maior dimensão encontram-se resumidos seguidamente. Transplantação pulmonar
A análise interina de um estudo multicêntrico recente avaliou 110 doentes que foram aleatorizados na proporção de 1:1 para tacrolímus ou ciclosporina. O tacrolímus foi iniciado como perfusão intravenosa contínua numa dose de 0,01 a 0,03 mg/kg/dia e o tacrolímus oral foi administrado numa dose de 0,05 a 0,3 mg/kg/dia. Foi reportada durante o primeiro ano após a transplantação uma menor incidência de episódios de rejeição aguda em doentes tratados com tacrolímus – versus ciclosporina (11,5% versus 22,6%) e uma menor incidência de rejeição crónica, a síndrome de bronquiolite obliterante foi notificada dentro do primeiro ano após transplantação em valores de 2,86% versus 8,57%. A taxa de sobrevivência de doentes no primeiro ano foi de 80,8% no grupo tratado com tacrolímus e de 83% no grupo tratado com ciclosporina (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22).
Outro estudo aleatorizado incluiu 66 doentes com tacrolímus versus 67 doentes com ciclosporina. O tacrolímus foi iniciado como perfusão intravenosa contínua numa dose de 0,025 mg/kg/dia e o tacrolímus oral foi administrado numa dose de 0,15 mg/kg/dia com os subsequentes ajustes de dose para a concentração mínima pretendida de 10 a 20 ng/ml. A sobrevivência de doentes no primeiro ano foi de 83% no grupo tratado com tacrolímus e de 71% no grupo tratado com ciclosporina e no segundo ano a taxa de sobrevivência foi de 76% e 66%, respectivamente. Os episódios de rejeição aguda por 100 doentes-dia foram numericamente inferiores no grupo do tacrolímus (0,85 episódios) do que no grupo da ciclosporina (1,09 episódios). Ocorreu bronquiolite obliterante em 21,7% dos doentes no grupo tratado com tacrolímus comparado com 38,0% dos doentes tratados com ciclosporina (p=0,025). O número de doentes tratados com ciclosporina (n=13) que necessitou de conversão para tacrolímus foi significativamente superior aos doentes tratados com tacrolímus convertidos para ciclosporina (n=2) (p=0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
Num estudo adicional em dois centros, 26 doentes foram aleatorizados para o tacrolímus versus 24 doentes para a ciclosporina. O tacrolímus foi iniciado com a perfusão intravenosa contínua numa dose de 0,05 mg/kg/dia e o tacrolímus oral foi administrado numa dose de 0,1 a 0,3 mg/kg/dia com os subsequentes ajustes de dose para a concentração mínima pretendida de 12 a 15 ng/ml. As taxas de sobrevivência de doentes no primeiro ano foram de 73,1% para o tacrolímus versus 79,2% no grupo da ciclosporina. A ausência de rejeição aguda foi superior no grupo do tacrolímus aos 6 meses (57,7% versus 45,8%) e após um ano da transplantação pulmonar (50% versus 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).
Os três estudos demonstraram taxas de sobrevivência semelhantes. A incidência de rejeição aguda foi numericamente inferior com o tacrolímus nos três estudos e um dos estudos relatou uma incidência significativamente inferior da síndrome de bronquiolite obliterante com o tacrolímus.
Transplantação pancreática
Um estudo multicêntrico incluiu 205 doentes submetidos ao transplante simultâneo de pâncreas e rim, os quais foram aleatorizados para tacrolímus (n=103) ou ciclosporina (n=102). A dose inicial por dose protocolo de tacrolímus foi de 0,2 mg/kg/dia com os subsequentes ajustes de dose para a concentração mínima pretendida de 8 a 15 ng/ml no quinto dia e 5 a 10 ng/ml após o sexto mês. A sobrevivência do enxerto de pâncreas ao fim de 1 ano foi significativamente superior com o tacrolímus: 91,3% versus 74,5% com a ciclosporina (p<0,0005), enquanto que a taxa de sobrevivência do transplante renal foi semelhante em ambos os grupos. No total 34 doentes mudaram o tratamento de ciclosporina para tacrolímus, enquanto que apenas 6 doentes tratados com tacrolímus necessitaram de terapêutica alternativa (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221). Transplantação intestinal
Experiência clínica publicada de um centro no uso de tacrolímus para o tratamento primário após a transplantação intestinal demonstrou que a taxa de sobrevivência actuarial de 155 doentes (65 apenas intestino, 75 fígado e intestino e 25 multivisceral) a receber tacrolímus e prednisolona foi de 75% no primeiro ano, 54% ao fim de 5 anos e 42% ao fim de 10 anos. Nos anos iniciais a dose oral de tacrolímus foi de 0,3 mg/kg/dia. Os resultados melhoraram continuamente com o aumento da experiência ao longo de 11 anos. A variedade de inovações, tais como as técnicas para a detecção precoce de infecções por Epstein-Barr (EBV) e CMV, aumento da medula óssea, o uso auxiliar do antagonista da interleucina-2, o daclizumab, doses iniciais baixas de tacrolímus com níveis mínimos de 10 a 15 ng/ml, e mais recentemente a irradiação de transplante alogénico, contribuíram para melhorar os resultados nesta indicação ao longo do tempo (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção
No homem, o tacrolímus demonstrou ser capaz de ser absorvido pelo tracto gastrintestinal. Após a administração oral de Prograf cápsulas, o pico das concentrações máximas (Cmax) de tacrolímus no sangue são atingidas em aproximadamente 1 a 3 horas. Em alguns doentes, o tacrolímus parece ser absorvido continuamente por um período prolongado de tempo, estabelecendo um perfil de absorção relativamente plano. A biodisponibilidade oral média do tacrolímus encontra-se no intervalo de 20% – 25%. Após administração oral (0,30 mg/kg/dia) em doentes submetidos a transplante hepático, as concentrações de Prograf no estado estacionário foram atingidas em 3 dias, na maioria dos doentes.
Em indivíduos saudáveis, Prograf cápsulas 0.5 mg, 1 mg e 5 mg demonstraram ser bioequivalentes, quando administradas em doses equivalentes.
A velocidade e extensão de absorção do tacrolímus são superiores em jejum. A presença de alimentos diminui a velocidade e a extensão da absorção do tacrolímus e o efeito é mais notório após uma refeição de elevado teor lipídico. O efeito de uma refeição com elevado teor de hidratos de carbono é menos pronunciado.
Em doentes, submetidos a transplante hepático e que se encontram em condições estáveis, a biodisponibilidade oral de Prograf diminuiu quando foi administrado após uma refeição de teor lipídico moderado (34% de calorias). Foram evidentes diminuições da AUC (27%) e da Cmax (50%) e um aumento de tmax (173%) no sangue total. Num estudo realizado em doentes renais transplantados e que se encontram em condições estáveis estabilizados aos quais foi administrado Prograf imediatamente após a ingestão de um pequeno-almoço continental padrão, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos pronunciado. Foi evidente a diminuição da AUC (de 2 a 12%) e da Cmax (de 15 a 38%) e o aumento da tmax (de 38% a 80%) no sangue total. O fluxo biliar não influencia a absorção de Prograf.
Existe uma forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total, no estado estacionário. A monitorização dos níveis no sangue total constitui uma boa estimativa da exposição sistémica.

Distribuição e eliminação
No homem, a distribuição de tacrolímus após perfusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.
Na circulação sistémica, o Prograf liga-se fortemente aos eritrócitos, o que resulta numa taxa de distribuição das concentrações sangue total/plasma de aproximadamente 20:1. No plasma, o tacrolímus liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (> 98,8%), principalmente à albumina sérica e à glicoproteína ácida a-1.
0 tacrolímus é extensamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado estacionário baseado nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1.300
1 (nos indivíduos saudáveis). Dados correspondentes baseados nas concentrações no sangue total foram em média 47,6 litros.
O tacrolímus é uma substância com uma depuração baixa. Nos indivíduos saudáveis, a depuração total média no organismo, calculada a partir das concentrações no sangue total, foi de 2,25 l/h. Nos doentes adultos submetidos a transplantes hepáticos, renais e cardíacos, foram observados valores de 4,1 l/h, 6,7 l/h e 3,9 l/h, respectivamente. As crianças receptoras de transplantes hepáticos apresentaram uma depuração total média no organismo cerca de duas vezes superior à dos adultos submetidos a transplante hepático. Factores tais como baixos níveis de hematócrito e proteínas, que resultam num aumento da fracção não ligada do tacrolímus, ou metabolismo aumentado induzido por corticosteróides, são considerados como sendo responsáveis pelas taxas de depuração superiores observadas após o transplante.
A semi-vida do tacrolímus é longa e variável. Nos indivíduos saudáveis, a semi-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas. Nos doentes submetidos a transplantes hepáticos, tanto adultos como crianças, é em média de 11,7 e de 12,4 horas, respectivamente, comparativamente com as 15,6 horas observadas nos receptores adultos de transplantes renais. Taxas de depuração aumentadas contribuem para a menor semi-vida observada nos receptores de transplantes.

Metabolismo e biotransformação
O tacrolímus é largamente metabolizado no fígado, primariamente pelo citocromo P450-3A4. O tacrolímus é também consideravelmente metabolizado na parede do intestino. Existem vários metabolitos identificados. Apenas um demonstrou ter actividade imunossupressora in vitro semelhante ao tacrolímus. Os outros metabolitos têm apenas actividade imunossupressora fraca ou não possuem actividade imunossupressora. Na circulação sistémica está presente apenas um dos metabolitos inactivos em baixas concentrações. Deste modo, os metabolitos não contribuem para a actividade farmacológica do tacrolímus.

Excreção
Após administração intravenosa e oral de tacrolímus marcado com C14, a maior parte da radioactividade foi eliminada nas fezes. Aproximadamente 2% da radioactividade foi eliminada na urina. Menos de 1% de tacrolímus inalterado foi detectado na urina e nas fezes, indicando que o tacrolímus é quase completamente metabolizado antes da eliminação: a bílis foi a principal via de eliminação.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos, os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afectados. Nos ratos, o tacrolímus causou efeitos tóxicos no sistema nervoso e nos olhos. Foram observados efeitos cardiotóxicos reversíveis em coelhos após a administração intravenosa de tacrolímus.
Foi observada toxicidade embriofetal em ratos e coelhos e limitada a doses que causaram toxicidade significativa nas progenitoras. Em ratos, verificou-se que a função reprodutiva feminina, incluindo o nascimento, se encontrava debilitada em dosagens tóxicas e a descendência apresentava peso à nascença, viabilidade e crescimento reduzidos. Foi observado um efeito negativo do tacrolímus na fertilidade masculina de ratos na forma de contagem reduzida de espermatozóides e na sua mobilidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO PROGRAF

6.1 Lista dos excipientes

Óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno Álcool desidratado.

6.2 Incompatibilidades

Ao fazer a diluição, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos excepto aqueles referidos na secção 6.6.

O tacrolímus é absorvido por plásticos PVC. A tubagem, seringas e qualquer outro equipamento usado para preparar ou administrar Prograf 5mg/ml concentrado para solução para perfusão não deve conter PVC.

O tacrolímus é instável sob condições alcalinas. Deve ser evitada a combinação de Prograf 5mg/ml concentrado para solução para perfusão reconstituído com outros medicamentos que produzam uma solução fortemente alcalina (p.ex.: aciclovir e ganciclovir).

6.3 Prazo de validade
2 anos.
A estabilidade química e física de utilização foi demonstrada por um período de 24 horas a 25°C.

De um ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Caso não seja utilizado imediatamente, as condições e tempo de armazenamento anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e não deverão ser superiores a 24 horas entre 2 a 8°C, a menos que a diluição tenha sido efectuada em condições controladas e com medidas de assépsia validadas.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar as ampolas dentro da embalagem de origem para proteger da luz. Não conservar acima de 25 °C.

Condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Ampolas de vidro incolor, tipo I Ph. Eur., de 2 ml, contendo 1 ml de concentrado de solução para perfusão.

Cada embalagem contém 10 ampolas.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão não deve ser injectado sem ser diluído.

Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão deve ser diluído em solução de dextrose a 5 % p/v ou soro fisiológico, em frascos de polietileno, polipropileno ou vidro, mas não em recipientes de PVC (ver secção 6.2). Apenas soluções transparentes e incolores deverão ser usadas.

A concentração da solução para perfusão deve situar-se dentro do intervalo 0,004 – 0,100 mg/ml. O volume total de perfusão durante um período de 24 horas deve estar dentro do intervalo 20 – 500 ml.

A solução diluída não deve ser administrada como um bólus.

O concentrado não usado existente numa ampola aberta ou a solução reconstituída não usada deve ser rejeitado imediatamente para evitar a contaminação.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Astellas Farma, Lda.
Edifício Cinema
Rua José Fontana, n° 1, 1° andar
2770-101 Paço de Arcos
Portugal

8. NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N° de registo: 2899383 – 1 ml de concentrado para solução para perfusão, 5 mg/ml, ampola de vidro transparente

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 Abril 1999 Data da última renovação: 20 de Janeiro de 2009

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
09-06-2009

Categorias
Digoxina

LANOXIN bula do medicamento

Neste folheto:
1. O que é Lanoxin e para que é utilizado
2. Antes de tomar Lanoxin
3. Como tomar Lanoxin
4. Efeitos secundários possíveis
5. Como conservar Lanoxin
6. Outras informações

LANOXIN 0,250 mg comprimidos

LANOXIN MD 0,125 mg comprimidos

LANOXIN 0,25 mg/ml Solução para perfusão Digoxina

Leia atentamente este folheto antes de utilizar o medicamento. Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler. Caso tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas. Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

1. O QUE É LANOXIN E PARA QUE É UTILIZADO

Lanoxin pertence ao grupo farmacoterapêutico: digitálicos (3.1.1) e está indicado em: Insuficiência cardíaca: tratamento da insuficiência cardíaca crónica nos casos em que a insuficiência sistólica seja dominante. O seu benefício terapêutico é maior nos doentes com dilatação ventricular.
Lanoxin está especificamente indicado quando a insuficiência cardíaca é acompanhada por fibrilhação auricular.
Arritmias supraventriculares: tratamento de algumas arritmias supraventriculares, particularmente flutter e fibrilhação auricular crónicos.

2. ANTES DE TOMAR LANOXIN

Não tome Lanoxin:

Não tome Lanoxin se tem alergia conhecida (hipersensibilidade) à digoxina ou a outros glicosidos digitálicos, bem como a qualquer outro componente de Lanoxin;
Lanoxin não deve ser administrado em indivíduos com certos problemas no coração. O seu médico irá verificar a sua história clínica antes de lhe prescrever este medicamento. Se tiver alguma dúvida contacte o seu médico.

Tome especial cuidado com Lanoxin:

Algumas doenças podem alterar o modo de acção de Lanoxin. Em alguns casos pode estar mais predisposto para manifestar efeitos indesejáveis, que podem ser graves. Pode necessitar de ser visto pelo médico com maior regularidade ou necessitar de uma redução da dose de Lanoxin. Informe o seu médico se se aplica alguma das seguintes situações:
– se teve recentemente um ataque cardíaco ou outro problema cardíaco anteriormente;
– se tem problemas na tiróide;
– se tem problemas respiratórios graves;
– se tem ou já teve uma doença nos rins.

Enquanto estivar a tomar Lanoxin, poderá ter de fazer análises sanguíneas regularmente para verificar alguma alteração ou a quantidade de digoxina na corrente sanguínea. Poderá ser necessário alterar a dose que está a administrar. Isto é particularmente importante nos idosos ou nos indivíduos que têm ou tiveram uma doença renal.

Se tiver de realizar um exame ao coração denominado de electrocardiograma (ECG), informe que está a tomar Lanoxin, pois este medicamento pode alterar o significado dos resultados.

Tomar Lanoxin com outros medicamentos

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica, incluindo medicamentos à base de plantas, tais como o Hipericão (Hypericum perforatum) e vitaminas. A digoxina interfere com muitos medicamentos diferentes. Os outros medicamentos que possa estar a administrar podem aumentar ou diminuir o efeito de Lanoxin. Isto pode originar que Lanoxin não actue adequadamente, pode aumentar a probabilidade de desencadear efeitos secundários ou pode tornar os efeitos secundários mais graves.

Tomar Lanoxin com alimentos e bebidas:

Lanoxin pode ser tomado com a maioria dos alimentos. No entanto deve evitar tomar com alimentos ricos em fibra porque a quantidade absorvida após uma dose por via oral, pode ser reduzida.

Gravidez:
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. A utilização de digoxina na gravidez não está contra-indicada, apesar da posologia poder ser menos previsível em mulheres grávidas do que nas não-grávidas, podendo ser necessário aumentar a dose de digoxina em alguns casos durante a gravidez. Tal como acontece com outros fármacos, a utilização de Lanoxin durante a gravidez deve ser considerada apenas quando os benefícios esperados para a mãe justificarem qualquer possível risco para o feto.
Não foram observados efeitos adversos significativos no feto ou recém-nascido, apesar da exposição pré-natal extensa a formulações contendo digitálicos, quando as concentrações de digoxina no sangue materno são mantidas dentro dos valores normais. Embora se tenha especulado que o efeito directo da digoxina sobre o miométrio possa provocar prematuridade relativa e baixo peso à nascença, não se pode excluir o papel contributivo da doença cardíaca subjacente. A digoxina administrada através da mãe foi utilizada com sucesso no tratamento da taquicardia e insuficiência cardíaca congestiva fetais.
Têm sido relatados efeitos adversos fetais em mães com toxicidade digitálica. Aleitamento:
Consulte o seu médico ou farmacêutico ante de tomar qualquer medicamento. Apesar da digoxina ser eliminada no leite materno, as quantidades são mínimas e a amamentação não está contra-indicada.

Condução de veículos e utilização de máquinas:

Foram relatados distúrbios do sistema nervoso central e da visão em doentes a tomar Lanoxin, pelo que se recomenda precaução antes de conduzir, utilizar máquinas ou participar em actividades perigosas.

Informações importantes sobre alguns componentes de Lanoxin

Lanoxin MD comprimidos e Lanoxin comprimidos contêm lactose. Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Lanoxin Solução para perfusão contém pequenas quantidades de etanol (álcool), inferiores a 100 mg por dose.
Lanoxin Solução para perfusão contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

3. COMO TOMAR LANOXIN

Tomar Lanoxin sempre de acordo com as instruções do médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.
Dependendo do estado da sua doença, Lanoxin pode ser administrado por via intravenosa (solução para perfusão) ou por via oral (comprimidos).

Lanoxin Solução para perfusão
A posologia de Lanoxin (dose e frequência de administração) depende do estado da sua doença. Será administrado num grande volume em perfusão numa via.

Lanoxin comprimidos e Lanoxin MD comprimidos
O médico irá determinar a posologia (dose e frequência de administração) correcta de Lanoxin. Deve tentar tomar os comprimidos de Lanoxin sempre à mesma hora todos os dias. Deve seguir sempre rigorosamente as instruções do seu médico.

Se tiver alguma dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.

A dose de Lanoxin tem de ser ajustada individualmente a cada doente de acordo com a idade, peso corporal ideal e função renal. As doses sugeridas pretendem ser unicamente um guia inicial.

A diferença de biodisponibilidade entre Lanoxin solução para perfusão e comprimidos deverá ser considerada ao mudar de uma formulação para outra. Por exemplo, no caso de mudança da formulação oral para IV, a dose deve ser reduzida em, aproximadamente, 33 %.

Adultos e crianças com idade superior a 10 anos

Digitalização oral rápida:

Se clinicamente apropriado, a digitalização rápida pode ser alcançada de diferentes formas, tal como seguidamente referido:

0,750 – 1,500 mg numa dose única.

Quando a urgência é menor, ou o risco de toxicidade é maior, por exemplo em idosos, a dose de carga oral deve ser administrada em doses fraccionadas, com intervalos de 6 horas, administrando-se aproximadamente metade da dose total na primeira toma.

A resposta clínica deve ser avaliada antes de administrar cada dose adicional.

Digitalização oral lenta:

Em alguns doentes, como por exemplo, os que têm insuficiência cardíaca ligeira, a digitalização pode ser alcançada mais lentamente, com doses de 0,250 a 0,750 mg diários durante uma semana, seguido de uma dose de manutenção apropriada. Deverá observar-se a resposta clínica no prazo de uma semana.
NOTA: a escolha de uma digitalização oral rápida ou lenta depende do estado clínico do doente e da urgência da situação.

Digitalização parentérica:

NOTA: para administração em doentes que não receberam glicosidos cardíacos nas duas semanas anteriores.

A dose total de carga parentérica é de 0,5 a 1,0 mg dependendo da idade, peso corporal ideal e função renal. A dose total de carga deve ser administrada em doses divididas, administrando-se aproximadamente metade da dose total na primeira toma e as seguintes fracções em intervalos de 4-8 horas. Deve ser feita uma avaliação da resposta clínica antes de cada administração adicional. Cada dose deve ser administrada por perfusão intravenosa durante 10-20 minutos.

Dose de Manutenção:

A dose de manutenção deverá basear-se na percentagem das reservas orgânicas máximas eliminadas por dia. A seguinte fórmula é largamente utilizada na prática clínica:

Dose de manutenção = Reserva orgânica máxima x Perda diária (%) 100

em que:

Reserva orgânica máxima = Dose de carga administrada

-Perda diária (%) = 14 + depuração da creatinina (Clcr)
5
Clcr é a depuração da creatinina corrigida para um peso corporal de 70 kg ou 1,73 m2 de área de superfície corporal. Caso só se disponha da concentração de creatinina sérica (Scr), a Clcr no homem (corrigida para um peso corporal de 70 kg) pode ser calculada como:

Clcr = (140 – idade)
Scr (mg/100 ml)

NOTA: quando os valores de creatinina sérica são obtidos em |imol/l, pode fazer-se a conversão para mg/100 ml (mg %) do seguinte modo:
Scr (mg/100ml) = Scr (umol/l) x 113,12 = Scr (|imol/l)
10 000 88,4

em que:
113,12 corresponde ao peso molecular da creatinina. Nas mulheres, este valor deve ser multiplicado por 0,85.

NOTA: estas fórmulas não podem ser utilizadas para a depuração da creatinina em crianças com idade inferior a 10 anos.

Na prática, a maior parte dos doentes com insuficiência cardíaca serão mantidos com doses diárias de digoxina de 0,125 a 0,250 mg; no entanto, nos doentes que demonstraram sensibilidade aumentada aos efeitos adversos da digoxina, poderá ser suficiente uma dose diária igual ou inferior a 0,0625 mg. Inversamente, alguns doentes poderão necessitar de uma dose mais elevada.

Recém-nascidos, lactentes e crianças de idade igual ou inferior a 10 anos (caso não tenham recebido glicosidos cardíacos nas duas semanas precedentes)

Caso tenham sido administrados glicosidos cardíacos nas duas semanas precedentes ao início da terapêutica com Lanoxin, deverá considerar-se que a dose de carga óptima de Lanoxin será inferior à abaixo recomendada.

Nos recém-nascidos, particularmente em prematuros, a depuração renal da digoxina é diminuída devendo observar-se redução adequada da dose, independentemente das recomendações posológicas gerais.

Para além do período neonatal, as crianças requerem geralmente doses proporcionalmente maiores que as dos adultos, com base no seu peso corporal ou área de superfície corporal, conforme abaixo indicado. As crianças com idade superior a 10 anos necessitam doses de adulto proporcionais ao seu peso corporal. Dose de carga parentérica:

A dose de carga intravenosa nestes grupos de doentes deverá ser administrada de acordo com o seguinte esquema posológico:

Recém nascidos prematuros <1,5 kg: 0,020 mg/kg durante 24 horas.
Recém nascidos prematuros 1,5 kg – 2,5 kg: 0,030 mg/kg durante 24 horas.
Recém nascidos de termo até 2 anos: 0,035 mg/kg durante 24 horas.
Crianças 2 – 5 anos: 0,035 mg/kg durante 24 horas.
Crianças 5-10 anos: 0,025 mg/kg durante 24 horas.
A dose de carga deve ser administrada em doses divididas, administrando-se aproximadamente metade da dose total na primeira toma e as seguintes fracções em intervalos de 4-8 horas, avaliando-se a resposta clínica antes de cada administração adicional. Cada dose deve ser administrada por perfusão intravenosa durante 10-20 minutos.

Dose de carga oral:

Deve ser administrada de acordo com o seguinte esquema posológico:

Recém nascidos prematuros <1,5 kg: 0,025 mg/kg/24 horas.
Recém nascidos prematuros 1,5 – 2,5 kg: 0,030 mg/kg/24 horas
Recém nascidos de termo até 2 anos: 0,045 mg/kg/24 horas
Crianças 2- 5 anos: 0,035 mg/kg/24 horas
Crianças 5 – 10 anos: 0,025 mg/kg/24 horas

A dose de carga deve ser administrada em doses divididas, administrando-se aproximadamente metade da dose total na primeira toma e as seguintes fracções em intervalos de 4-8 horas, avaliando-se a resposta clínica antes de cada administração adicional.

Dose de manutenção:

Deve ser administrada de acordo com o seguinte esquema posológico:

Recém-nascidos prematuros: dose diária = 20% da dose de carga de 24 horas (intravenosa ou oral)
Recém-nascidos e crianças até 10 anos: dose diária = 25% da dose de carga de 24 horas (intravenosa ou oral)

Estes esquemas posológicos são apenas um guia e, em doentes pediátricos, deverá ser feita uma avaliação clínica cuidada assim como uma monitorização dos níveis séricos da digoxina (ver Monitorização) como base para ajuste da dose.

Idosos

A tendência dos idosos para insuficiência renal e reduzida massa muscular, influencia de tal modo a farmacocinética de Lanoxin que poderá originar com facilidade níveis séricos de digoxina elevados e toxicidade associada, salvo se se administrarem doses mais baixas do que as utilizadas em doentes não idosos. Os níveis séricos de digoxina devem ser observados com frequência e evitar hipocaliemia.
Monitorização

As concentrações séricas de digoxina podem ser expressas em Unidades Convencionais de ng/ml ou Unidades SI de nmol/l. Para converter ng/ml em nmol/l, multiplica-se ng/ml por 1,28.

A concentração plasmática de digoxina pode ser determinada por radioimunoensaio.

A colheita de sangue deve ser feita 6 horas ou mais após a última dose de Lanoxin.

Não existem valores de concentração plasmática eficazes definidos. Várias análises post hoc de doentes com insuficiência cardíaca no estudo do Grupo de Investigação Digitalis, sugerem que os níveis séricos óptimos de digoxina devem estar entre 0,5 ng/ml (0,64 nmol/l) e 1,0 ng/ml (1,28 nmol/l).

A toxicidade da digoxina está frequentemente associada a concentrações séricas superiores a 2 ng/ml. No entanto, pode ocorrer toxicidade com concentrações séricas de digoxina inferiores. Quando se decide se os sintomas de um doente são ou não devidos à digoxina, devem ser tidos em consideração factores importantes como o estado clínico do doente assim como os níveis séricos de potássio e função da tiróide (ver Se tomar mais Lanoxin do que deveria).

Outros glicosidos, incluindo metabolitos da digoxina, podem interferir nos métodos de doseamento disponíveis e deverá ter-se atenção aos valores que parecem não estar de acordo com o estado clínico do doente. Modo e via de administração
Lanoxin comprimidos e Lanoxin MD comprimidos: via oral. Lanoxin solução para perfusão: perfusão por via intravenosa.

Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que Lanoxin é demasiado forte ou demasiado fraco.

Se tomar mais Lanoxin do que deveria

Se administrou mais Lanoxin do que devia procure aconselhamento médico imediatamente.

Os sintomas e sinais de toxicidade mais frequentes e mais graves consistem em náuseas, vómitos, perturbações visuais e arritmias cardíacas.

A toxicidade é uma ocorrência mais frequente em doentes a tomar diuréticos e após doenças intercorrentes, como por exemplo, gastrenterite aguda, que provoquem alterações electrolíticas.
Caso se tenha esquecido de tomar Lanoxin
Se se esqueceu de administrar uma dose, tome-a assim que se lembrar e depois prossiga normalmente. Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose individual que se esqueceu. Se se esqueceu de tomar mais do que uma dose, consulte o seu médico ou farmacêutico para aconselhamento.

Se parar de tomar Lanoxin
Não pare de tomar Lanoxin sem primeiro consultar o seu médico. A interrupção repentina pode pior a condição do seu coração. Mesmo que se sinta melhor, necessita de continuar a administração deste medicamento para ajudar o coração a funcionar correctamente.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como os demais medicamentos, Lanoxin pode ter efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

As reacções adversas com digoxina são geralmente dose-dependente e ocorrem com doses superiores às necessárias para obtenção de efeito terapêutico. Assim, as reacções adversas são menos comuns quando a digoxina é utilizada dentro do intervalo de doses recomendadas ou intervalo de concentrações terapêuticas séricas e quando se presta especial atenção à medicação concomitante e situação clínica.

Doenças do sangue e do sistema linfático Muito raros: trombocitopenia,

Doenças do metabolismo e da nutrição Muito raros: anorexia

Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequentes: depressão
Muito raros: psicose, apatia, confusão

Doenças do sistema nervoso
Frequentes: distúrbios do sistema nervoso central, tonturas, Muito raros: dores de cabeça

Afecções oculares
Frequentes: distúrbios visuais (visão turva ou amarela) Cardiopatias
Frequentes: arritmias, distúrbios de condução, bigeminismo, trigeminismo, prolongamento do segmento PR, bradicardia sinusal
Muito raros: taquiarritmias supraventriculares, taquicardia auricular (com ou sem bloqueio), taquicardia juncional (nodal), arritmia ventricular, contracções ventriculares prematuras; depressão do segmento ST

Doenças gastrintestinais
Frequentes: náuseas, vómitos, diarreia
Muito raros: isquémia intestinal, necrose intestinal

Afecções dos tecidos cutâneos
Frequentes: erupções cutâneas tipo urticária ou escarlatiniforme, podendo ser acompanhadas por eosinofilia pronunciada

Doenças dos órgãos genitais e da mama
Muito raros: ginecomastia que pode ocorrer na administração a longo prazo.

Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito raros: fadiga, mal-estar, fraqueza

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. Conservação de LANOXIN

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Lanoxin comprimidos e Lanoxin MD comprimidos: Não conservar acima de 25°C. Lanoxin solução para perfusão: Não conservar acima de 25°C. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Não utilize Lanoxin após expirar o prazo de validade impresso na embalagem. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

6. Outras informações
Qual a composição de Lanoxin Lanoxin MD comprimidos
Substância activa: cada comprimido contém 0,125 mg de digoxina.
Os outros componentes são: lactose, amido hidrolisado, amido de arroz e milho, estearato de magnésio.

Lanoxin comprimidos
Substância activa: cada comprimido contém 0,250 mg de digoxina.
Os outros componentes são: lactose, amido de milho, amido hidrolisado, amido de arroz, estearato de magnésio.

Lanoxin solução para perfusão
Substância activa: cada ml de solução contém 0,250 mg de digoxina.
Os outros componentes são: etanol, propilenoglicol, ácido cítrico monohidratado, fosfato de sódio anidro, água para preparações injectáveis.

Qual o aspecto de Lanoxin e conteúdo da embalagem

Lanoxin MD comprimidos Embalagens de 20 ou 60 comprimidos.

Lanoxin comprimidos
Embalagem de 20, 30 ou 60 comprimidos.

Lanoxin solução para perfusão Embalagem de 5 ampolas (vidro) de 2ml.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Laboratórios Wellcome de Portugal, Lda. Rua Dr. António Loureiro Borges, 3 Arquiparque, Miraflores 1495-131 Algés

Fabricante de Lanoxin Comprimidos e Lanoxin MD comprimidos Glaxo Wellcome GmbH & Co.
Industriestrasse, 32-36, D-23843 Bad Oldesloe, Alemanha Fabricante de Lanoxin Solução para perfusão GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A,
Strada Provinciale Asolana, 90, 43056 San Polo di Torrile, Parma, Itália Este folheto foi aprovado a última vez em:
A informação que se segue destina-se apenas aos médicos e aos profissionais de saúde:

Instruções de manuseamento
Diluição de LANOXIN solução para perfusão
LANOXIN solução para perfusão pode ser administrado não diluído ou diluído com um volume de solvente 4 vezes superior ou maior. A utilização de um volume de solvente inferior a 4 vezes poderá originar precipitação da digoxina.

LANOXIN solução para perfusão 0,250 mg/ml, quando diluído na proporção de 1:250 (i.e. uma ampola de 2 ml contendo 0,500 mg adicionada a 500 ml de solução de perfusão) é compatível com as seguintes fluídos de perfusão e estável durante 48 horas à temperatura ambiente (20-25°C):
Cloreto de Sódio para perfusão intravenosa, B.P., 0,9% p/v
Cloreto de Sódio (0,18% p/v) e Glucose (4% p/v) para perfusão intravenosa, B.P.
Glucose para perfusão intravenosa, B.P. 5% p/v.

A diluição deve ser efectuada sob condições assépticas e imediatamente antes de usar. Qualquer solução não utilizada deve ser rejeitada.